2013年，肺動脈高壓（PAH）領域成績斐然：在法國尼斯舉行的第五屆世界肺高壓（PH）論壇對PH臨床分類進行修正；病理生理學機制方面，在雌激素、氧化應激及抗瘧藥等研發(fā)獲得新進展；遺傳學研究發(fā)現(xiàn)新基因——KCNK-3和CBLN2；臨床治療層面，口服藥物Macitentan、Riociguat、前列環(huán)素和伊馬替尼等在臨床試驗中均表現(xiàn)出顯著治療效果，同時非藥物手段去神經化治療令人眼前一亮；預后評估領域，研究顯示社會經濟地位、MicroRNA-150和抗凝治療等與患者預后關系密切。

    病理生理學肺動脈高壓“女多男少”之謎***

    雌激素缺乏是重要機制荊志成等在《歐洲呼吸雜志》發(fā)表的關于雌激素的研究顯示，雌激素缺乏可能加重PAH。在野百合堿大鼠模型，雌激素可激活PI3K/AKT通路，進而調控一氧化氮、前列環(huán)素和內皮素表達，從而緩解大鼠PAH。該研究首次揭開了PAH與雌激素的謎團，初步解釋了PAH發(fā)病的女多男少現(xiàn)象，為PAH提供新的研究方向和治療靶點。

    氧化應激領域更多新發(fā)現(xiàn)荊志成團隊研究表明，PAH靶向治療藥物伐地那非在改善患者和大鼠PAH同時，亦可降低應激水平，這肯定了氧化應激對PAH進展的作用。在氧化應激領域，其他國家學者還發(fā)現(xiàn)多個新治療位點，包括內質網(wǎng)應激、線粒體融合基因-2、低氧誘導因子-1α和解耦聯(lián)蛋白2等。

    抗寄生蟲藥物顯奇效Ciuclan等在缺氧動物模型中，利用伊馬替尼抑制色氨酸羥化酶-1表達而降低五羥色胺水平，進一步延緩了缺氧致PAH病理學進展。英國劍橋大學醫(yī)學院Long等發(fā)現(xiàn)，抗瘧藥氯喹可通過抑制自我吞噬和溶酶體BMPR2受體降解，減緩PAH進展?？辜纳x藥物三氮脒也具有一定抑制PH動物疾病進展作用。因此，在提倡分子治療、靶向治療同時，也應充分挖掘不同分子機制之間的內在聯(lián)系。

    明晰鈣離子通道機制Hadri等研究表明，肌質網(wǎng)鈣ATP酶2a在調控肺血管和右室病理表型中起關鍵作用，下調肌質網(wǎng)鈣ATP酶2a表達可對PAH起一定治療效果。另有研究指出，二氫吡啶類鈣拮抗劑不僅對鈣離子通道起作用，還可對肺動脈平滑肌細胞的鈣離子傳感器受體起沉默作用，從而增加鈣離子內流。對肺動脈平滑肌細胞鈣離子傳感器受體上調的PAH患者，該作用可能加重疾病。

    抑癌基因或可抑制肺高壓早有學者認為PAH是一種惡性腫瘤，Warburg效應也曾被證明。一項來自法國的研究揭示了抑癌基因P53與PAH的關系。研究者采用動物模型，利用抗癌藥物Nutlin-3a激活肺組織P53，可見PH被抑制甚至逆轉。

    遺傳學研究發(fā)現(xiàn)兩個新致病相關基因

    《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，KCNK3基因與家族性和特發(fā)性PAH有關。該基因突變可造成鉀離子通道異常，但可用藥物修復，目前其已納入尼斯會議最新PAH分類。

    另一項全基因組關聯(lián)研究表明，CBLN2基因突變者PAH患病風險增加近2倍，PAH患者離體肺組織和肺血管內皮細胞CBLN2表達較高，為PAH遺傳學研究提供了新線索。

    臨床分類修訂分類體現(xiàn)最新認識

    2013年2月，在法國尼斯舉行的第五屆世界PH論壇上，大會對2008年的DanaPoint分類進行了修訂，主要變化體現(xiàn)在6個方面（表1）。

    新分類較之前更為精確、嚴謹，體現(xiàn)了目前對各類型PH的最新認識，將使臨床治療策略更專業(yè)化。

    臨床治療選擇日趨豐富

    Macitentan療效獲認可2013年8月，Pulido等在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗成果。該研究首次以不良事件發(fā)生率和死亡率為主要終點，納入長期口服或吸入內皮素受體拮抗劑之外藥物的患者。結果表明，Maticentan可顯著降低不良事件發(fā)生率及死亡率，且治療效果與患者是否接受其他PAH靶向治療無關。

    Riociguat可***顯效我國一般將Riociguat稱為“大西瓜”，其屬于鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。Ghofrani等入選443例PAH患者，可同時口服內皮素受體拮抗劑或非靜脈使用前列環(huán)素，主要終點事件為治療前后6min步行距離變化。治療12周，Riociguat組患者6min步行距離明顯改善，獲益與背景治療無關。

    口服前列環(huán)素成可能靜脈和吸入使用前列環(huán)素及其類似物均對PAH有效，但這兩種方式對復雜設備的需求限制了其在輕癥PAH患者的應用。荊志成等評估了口服前列環(huán)素類似物作為PAH初診患者初始治療的安全性和治療效果，結果顯示治療組運動能力顯著改善，為輕癥患者提供了一個新治療選擇。另一項針對口服前列環(huán)素的臨床試驗，Tapson等入選已接受內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑等背景治療的患者。治療16周，治療組6min步行距離雖無顯著提高，但安全性較好。這兩項研究揭開了口服前列環(huán)素的序幕，使前列環(huán)素劑型多樣化成為可能。

    伊馬替尼耐受佳2010年，Hossein等評估了血小板源性生長因子受體抑制劑伊馬替尼對PAH患者的安全性、耐受性和治療效果。結果顯示，患者耐受良好，尤其在血液動力學較差的患者效果更佳。Hoeper等再次將伊馬替尼作為輔助治療，證實其治療效果對癥狀嚴重患者更可觀，但不良反應發(fā)生率較高。故現(xiàn)仍需后續(xù)研究評估其風險和受益，以衡量治療價值。

    肺動脈去神經化具前景南京市第一醫(yī)院陳紹良團隊首次報道將肺動脈去神經化用于PAH患者。這項研究為單中心、前瞻性研究，術后3個月，患者肺動脈壓力、6min步行距離均顯著改善。這項研究給PAH患者治療帶來了新希望，值得進一步探索。

    臨床預后新指標預測疾病轉歸

    經濟、社會地位影響預后荊志成等對特發(fā)性PAH患者經濟狀況、社會地位等相關因素詳細調查。隨訪3年，校正臨床特征、血液動力學和治療等因素后，研究者認為經濟社會地位為***預后因素。

    微小RNA或有預測價值Christopher等經基因芯片篩查后發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，PAH患者血液MiroRNA-150水平較低，且低水平MiroRNA-150患者生存率低。

    抗凝治療初現(xiàn)益處有學者對一項歐洲PAH注冊登記研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析之后指出，使用抗凝藥物對特發(fā)性PAH患者預后有利。但該結論尚不能外推至其他類型PAH患者。

    慢性血栓栓塞性肺高壓備受重視

    Riociguat依舊神勇臨床實踐表明，Riociguat治療第一類PAH患者療效顯著。Ghofrani等人也對慢性血栓栓塞性肺高壓患者進行研究。結果發(fā)現(xiàn)，對不適合進行手術或術后持續(xù)性、復發(fā)性PH患者，Riociguat可改善6min步行距離、肺血管阻力和其他預后指標。

    球囊擴張療效可靠一項日本研究表明，肺動脈球囊擴張術可顯著改善慢性血栓栓塞性肺高血壓患者血液動力學，且療效可至少持續(xù)1年。

    國內介入治療日漸成熟荊志成團隊開展了慢性血栓栓塞性肺高壓介入治療，已取得較理想效果。