光遺傳學誕生后的頭十年,大大推動了人們對正常和病理性神經(jīng)回路的理解。今后的十年,光遺傳學將迎來與轉(zhuǎn)化醫(yī)學的聯(lián)姻,為疾病治療帶來新的機遇。
日前,來自倫敦大學學院(University College London)與倫敦國王學院(King's College London)的研究人員像人們展示了這樣一個范例,他們將光遺傳學工具與再生醫(yī)學知識結(jié)合起來,在周圍神經(jīng)損傷的小鼠模型中恢復(fù)了肌肉的功能。相關(guān)研究論文刊登在了近期出版的《科學》(Science)雜志上。
光遺傳學實驗面臨的第一個問題是,如何在目的細胞群體中實現(xiàn)視蛋白 opsin 的穩(wěn)定表達。 研究人員對小鼠的胚胎干細胞進行了基因工程改造,使其穩(wěn)定表達 ChR2 蛋白, ChR2 是一種對藍光敏感的陽離子通道。隨后他們在體外誘導這些細胞分化,形成具有光遺傳學活性的運動神經(jīng)元。當這些 ChR2 運動神經(jīng)元受到藍光照射時,就會被激活。
研究人員通過結(jié)扎坐骨神經(jīng),構(gòu)建了肌肉失去神經(jīng)支配的小鼠模型,并將含有 ChR2 運動神經(jīng)元的擬胚體移植到小鼠體內(nèi)。他們將這些小鼠麻醉,用藍光照射移植位點,成功恢復(fù)了小鼠腿部肌肉的功能。研究顯示,移植的 ChR2 運動神經(jīng)元能夠在小鼠體內(nèi)生存和成熟,幫助小鼠重新控制腿部肌肉。他們指出,這種光遺傳學**可以實現(xiàn)運動單位的“有序募集”,與正常的生理活動非常類似。而采用電**時,運動單位的募集往往是逆向或隨機的。
這項研究開辟了許多新的研究方向,例如可以嘗試在非麻醉的小鼠體內(nèi)實現(xiàn)光激活的肌肉功能恢復(fù)。要在自由活動的動物體內(nèi)進行持續(xù)的光遺傳學**,就需要使用植入性的長期發(fā)光裝置。
這項最新研究顯示, ChR2 運動神經(jīng)元的終板(endplate)存在一定畸形,這可能是因為移植后的神經(jīng)元一開始并沒有活性。而長期性的植入裝置,可以在移植后立刻激活神經(jīng)元,避免這樣的畸形。另外,如何讓移植神經(jīng)元長期存活,也是一個重要的問題。
研究人員描述的這種細胞移植方案也可以用來治療其他類型的神經(jīng)學疾病。不過,在成功實現(xiàn)光遺傳學治療之前,人們還需要攻克一些難題。舉例來說,人們需要將光遺傳學技術(shù)從鼠類模型應(yīng)用到非人類的靈長動物,尤其是大腦以外的神經(jīng)回路。在病毒載體、細胞移植法等不同遞送策略下, opsin 表達的長期安全性也有待評估。此外,人們還需要開發(fā)機體能夠耐受的植入性發(fā)光設(shè)備,進一步改善 opsin 蛋白的光敏感性和其他特性。
盡管前方還存在著不少挑戰(zhàn), 這項研究仍舊是光遺傳學走向臨床的重要一步。
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