您所在的位置:首頁 > 呼吸科醫(yī)學進展 > 丁紅華:如何有效預防HBV相關肝細胞癌?
肝細胞癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是世界范圍內最常見的實體瘤之一,也是死亡率最高的疾病之一。
世界范圍內許多受HCC困擾的患者呈散在分布,而在撒哈拉非洲及中東地區(qū),HCC的局部發(fā)病率異常高。僅中國的HCC就占世界HCC的50%病例(年齡標準化發(fā)病率:男性35.2/100000;女性13.3/100000)。其他高發(fā)地區(qū)(>20/100000)包括塞內加爾(男性28.47/100000;女性12.2/100000),岡比亞(男性39.67/100000;女性14.6/100000),南韓(男性48.8/100000;女性11.6/100000)。相比之下,北美、南美、北歐及大洋洲地區(qū)肝癌發(fā)病率較低(<5.0/100000)。
在所有導致HCC發(fā)病的因素中(表7.1),乙肝病毒(hepatitisBVirus,HBV)感染是最常見的潛在致病因子。來自于世界衛(wèi)生組織2002年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,超過20億人口受到乙肝病毒感染,大約3億5千萬人口是慢性乙肝病毒攜帶者。每年HCC新發(fā)病例中只有0.1%是無癥狀的表面抗原陽性(hepatitisBsurfaceantigen,HbsAg)者,1%的慢性乙肝病人,而3-10%的患者是肝硬化病人。
HBV的傳播形式在世界不同地區(qū)有所不同。最常見的是從母親傳給新生兒(垂直傳播),尤其是一些局部高發(fā)地區(qū),近90%的感染病人呈現(xiàn)出慢性發(fā)病過程。在HCC低發(fā)地區(qū),HCC主要通過性傳播、輸血、靜脈播散(水平傳播)。
感染及癌癥形成的病理生理學
HBV是一種有包膜病毒,含有一個環(huán)狀的部分雙鏈結構的DNA基因組,總長只有3.2kb,屬于親肝細胞性DNA病毒。HBV進入體內后可利用由多聚酶編碼的DNA多聚酶-逆轉錄酶使自身得以**。病毒特異性T細胞反應可激活其他炎癥細胞及干擾素、腫瘤壞死因子等細胞因子釋放,從而抑制病毒**并清除感染細胞。沒有足夠的病毒特異性T細胞反應,HBV以穩(wěn)定形式持續(xù)存在,其特殊區(qū)域**被認為是導致慢性HBV感染的原因。對HBV持續(xù)性的炎癥反應即慢性活動性肝炎(chronicactivehapatitis,CAH),可引起肝細胞壞死、肝纖維化、可能導致肝硬化。HBV引起的CAH和肝硬化是肝細胞癌的主要危險因素。
HBV可通過HBV基因組重組間接或直接作用引起HCC的發(fā)生:
※直接作用:HBV可使其基因組整合進宿主染色體,并誘導插入部位染色體缺失。此外,基因插入引起病毒序列及鄰近部位宿主序列移位。因此,由于病毒感染引起宿主染色體不穩(wěn)定,并導致細胞基因表達、蛋白翻譯的變化。插入的HBV序列中常含有一個羧基末端缺失的X基因,可引起一個截斷的長17K-Da的HBx蛋白的表達,其與HCC形成有關。由于截斷的pre-S2/S序列引起的HBV包膜蛋白pre-S2/S過度表達,其在細胞內蓄積使細胞易遭受應激損傷,從而可能導致HCC的形成。
※間接作用:轉錄的HBx蛋白可引起多種細胞功能變化,在肝細胞癌的發(fā)生中起著重要作用。包括抗凋亡、誘導新生血管化及細胞周期發(fā)展、原癌基因及HBV病毒**。HBx蛋白引起的總的后果是腫瘤細胞增殖及轉移。
HBV感染及肝細胞癌形成的預防措施
鑒于HBV與HCC強烈的相關性,HBV感染預防是降低HCC發(fā)病率、死亡率的重要措施。而控制乙肝的最有效舉措是防止易感人群接觸病毒,而不是對已經(jīng)感染的治療。
預防HBV感染的措施主要有以下幾點:
※避免高危因素行為
※防止接觸污染血液及體液
※對懷孕后期的婦女進行HBV篩查,以防止圍產(chǎn)期傳播
※HBV疫苗主動免疫
※暴露前與暴露后的乙肝免疫球蛋白(hepatitisBimmuneglobulin,HBIG)被動免疫
乙肝疫苗
HBV疫苗最早是1981年在美國得到批準,如今已經(jīng)成為全世界應用最廣泛的疫苗之一,也是許多國家新生兒及兒童計劃免疫的一部分。它是全球首個預防癌癥的疫苗,也是首個防止性傳播疾病的疫苗。到20世紀80年代中期,一些HBV感染高發(fā)國家開始對新生兒出生時進行常規(guī)免疫。1993年,世界衛(wèi)生組織建議HBV主動免疫在1995年前加入到所有HBV感染率大于8%的國家免疫服務中,所有的國家在1997年均加入到此項計劃中。
在**疫苗注射計劃在1984年7月即已執(zhí)行。在接種計劃的1989年-1993年間,6齡兒童中HbsAg陽性率從10.5%下降至至1-7%。另外,大學生中HbsAg攜帶者比例較HBV計劃免疫前顯著下降,男、女性分別是從12.8%降至4.8%、8.1%降至2.7%。
在6-14歲(計劃免疫干預的節(jié)點之一)兒童其每年HCC發(fā)病率,在1981-1986年的0.7/100000下降至1986-1990的0.57/100000,至1990-1994更是下降至0.36/1000000。男孩的HCC發(fā)病率下降比女孩更顯著。
據(jù)預測,盡管在較低或中等發(fā)病率國家需要幾十年才能觀察出新生兒免疫在成年后的影響,全球性的新生兒計劃免疫實施將最終會使得HBV相關HCC發(fā)病率普遍降低。
乙肝免疫球蛋白(HBIG)
HBIG主要用于預防沒有主動免疫的人群感染HBV,這類人群或者在圍產(chǎn)期暴露于病毒,通過皮膚或粘膜與乙肝病毒感染者的體液/血液接觸,或通過與乙肝病毒感染者發(fā)生性關系。據(jù)報道這種方法預防新生兒感染的有效性是85%-95%,預防通過縫針損傷及性接觸感染的有效性大約為75%。目前,HBIG還用于預防HBV的宮內感染。這種使用方法可進一步提高新生兒HBV感染的預防。
肝纖維化及肝硬化的預防
慢性HBV感染的患者有發(fā)展為HCC的危險,尤其是肝硬化發(fā)生后。一種延緩或停止HCC發(fā)生的假說就是,抑制肝纖維化/肝硬化的進程。
※在**163名慢性HBV感染的患者均未檢測出HCC,他們體內的乙肝病毒自發(fā)清除,平均5年隨訪;中國大陸的數(shù)據(jù)顯示,隨訪更長時間10年,其發(fā)展為HCC的危險性無差異。這些數(shù)據(jù)表明,體內乙肝病毒內清除的慢性HBV感染患者發(fā)展為HCC的危險性顯著降低。
※當慢性HBV感染發(fā)生后,包膜抗原HBeAg(hepatitisBenvelopantigen)的檢測可顯示病毒**正活躍,因此可作為HBVDNA存在的替代標志。HBsAg、HBeAg均陽性的患者HCC危險性較HBsAg單獨陽性的患者明顯增高。
※來自于日本及**的一些研究顯示,HBVDNA高水平(尤其當高于10000/ml時)與HCC高發(fā)生率有關。
※基因型C的HBV感染者,其HBV病毒裝載較基因型A、B及A/B混合者高。
因此,為防止HCC發(fā)生,進一步研究因瞄準如何降低HBVDNA水平至無法檢測,至少應使HBeAg發(fā)生血清轉化。
基于此,很多報道集中于干擾素治療有效性的研究。但是,所有這些研究均未顯示干擾素能有效減少HCC發(fā)病率。這種負性結果可能有以下原因導致:病例數(shù)少、多數(shù)來自于非隨機化研究、抗病毒反應低下、及隨訪時間太短。
最近,來自Lin等對466名HBeAg陽性的活動性肝炎患者進行的隨機對照研究顯示,為期6.8年的中位隨訪期后,干擾素治療顯著降低HCC的進展,尤其是已經(jīng)存在肝硬化的患者。然而還需要進一步研究來證實干擾素抑制HCC進展的作用。
總結
預防HBV相關性HCC最有效的措施如下:
※通過HBV疫苗或免疫球蛋白HBIG預防HBV感染
※避免高危因素行為,尤其是靜脈濫用藥及性傳播途徑
※對于已經(jīng)存在慢性感染的患者,通過抗病毒治療進行持續(xù)的HBV抑制、減輕肝細胞損傷可能降低HCC發(fā)生率。
還需要進一步進行更長隨訪期的研究,尋找能提***BV抗原血清轉化率、降低HBVDNA至檢測水平以下、更長治療反應的新藥。
全球的人們,包括政治、經(jīng)濟及衛(wèi)生組織機構,需要付出努力一起消除HBV及HCC。