第55屆美國血液學(xué)會（ASH）年會于12月7-10日在美國南部城市新奧爾良隆重召開。作者對本屆大會上有關(guān)骨髓增生異常綜合征的研究進展做一簡要介紹。

    突變譜研究顯預(yù)后價值

    染色體異常和體細(xì)胞突變是 骨髓增生異常綜合征 發(fā)病機制的重要因素。Hideki Makishima 等應(yīng)用第二代測序技術(shù)對707例骨髓增生異常綜合征和骨髓增生異常綜合征相關(guān)性疾病進行系統(tǒng)研究。在205 例進行全外顯子測序，包括低危 骨髓增生異常綜合征 78 例、高危 骨髓增生異常綜合征 42 例、骨髓增生異常綜合征/ 骨髓增殖性疾?。∕PN）48 例和繼發(fā)性急性髓系白血?。╯AML） 37 例。

    在另502 例對全外顯子測序分析得出的最常見 60 個基因進行深度第二代測序，包括低危 骨髓增生異常綜合征 192例、 高 危 骨髓增生異常綜合征 104 例、骨髓增生異常綜合征/MPN 111 例 和 sAML 95 例，并與原發(fā)性急性髓細(xì)胞白血?。╬AML,201 例）比較。研究累計發(fā)現(xiàn)199個基因的1117種體細(xì)胞突變。

    常見的 88 個突變基因在 骨髓增生異常綜合征+sAML 患者突變 388次（2.5/case）， 在 骨髓增生異常綜合征/MPN 患者 128 次（2.7/case），在 pAML患者398次（2.0/case）。患者平均突變數(shù)量隨著疾病進展而增加，低危組為2.2次，高危組為2.8次，sAML 組為 3.4 次。

    最常見30個基因突變在70% 骨髓增生異常綜合征患者至少出現(xiàn) 1 次，82%骨髓增生異常綜合征/MPN患者存在突變；RTK、RAS、IDH 和 cohesin 突變在 sAML 患者常見，DNMT、TET2、ASXL基因突變在 骨髓增生異常綜合征 患者多見。研究還發(fā)現(xiàn) RNA 解旋酶家族和BRCC3通路基因突變。

    克隆結(jié)構(gòu)分析顯示，TET2、DNMT3A、ASXL1 和 U2AF1 突變最可能代表始動事件。IDH、RTK和cohesin家族突變或提示繼發(fā)事件。突變分析可提高形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)診斷的準(zhǔn)確性。骨髓增生異常綜合征相關(guān)疾病（骨髓增生異常綜合征+sAML）和pAML基因突變模式完全不同，也提示這兩種疾病的分子機制不同。RTK、IDH 和 NPM1 突變在pAML 常見，SF3B1 和 SRSF2 多見于骨髓增生異常綜合征+sAML.

    突變之間的聯(lián)系：pAML患者RTK和DNMT突變常并存，一般不與RAS突變共同出現(xiàn)；骨髓增生異常綜合征+sAML 患者 TET2 和 PRC2突變常并存，cohesin和RUNX1突變共同存在。且突變與預(yù)后密切相關(guān)：骨髓增生異常綜合征 患者 TP53 突變預(yù)后差（HR=3.65），TCF4 突變預(yù)后更差（HR=7.98）。

    解讀：研究顯示第二代測序技術(shù)是 骨髓增生異常綜合征 分子分析的有效工具。骨髓增生異常綜合征 及相關(guān)疾病病理分子機制多有重合，與形態(tài)和臨床一致，但突變模式存在明顯不同。某些突變具有預(yù)后價值。

    基因分析有助構(gòu)建危險分層

    Yasunobu Nagata 等 檢 測 944例骨髓增生異常綜合征患者的104個相關(guān)基因突變和缺失，應(yīng)用611例患者結(jié)果建立預(yù)后模型，175例行驗證。

    結(jié)果顯示，96個基因存在2764 單核苷酸變異和插入/缺失，47個基因被認(rèn)為存在統(tǒng)計學(xué)意義上的突變。6個基因在>10%患者存在突變，即TET2、SF3B1、ASXL1、SRSF2、DNMT3A 和RUNX1.存在于 2%——10% 患者的突變包括 U2AF1、ZRSR2、STAG2、TP53、EZH2、CBL、JAK2、BCOR、IDH2、NRAS、MPL、NF1、ATM、IDH1、KRAS、PHF6、BRCC3、ETV6和LAMB4.

    研究還發(fā)現(xiàn)，48.3% 患者存在腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，平均變異等位基因頻度在主要靶基因變異很大，說明 骨髓增生異常綜合征 克隆進展中常見突變也存在克隆等級；僅SF3B1突變是預(yù)后良好指標(biāo)。研究對14個基因聯(lián)合年齡、性別、外周血白細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白、血小板數(shù)量、修訂版國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS-R）染色體評分等通過Cox回歸建立分子預(yù)后模型，將骨髓增生異常綜合征 分為低危、中危、高危和極高危 4 個危險組，3 年生存率分別為 95.2%、69.3%、32.8% 和5.3%.可見基因突變和缺失狀態(tài)對臨床預(yù)后具***評估意義。

    解讀：通過細(xì)胞遺傳學(xué)、第二代測序技術(shù)和微陣列 - 比較基因組雜交技術(shù)研究 骨髓增生異常綜合征 基因和分子譜，不僅對研究發(fā)病機制和克隆進展有意義，而且可建立臨床預(yù)后模型并行危險分層。

    吸煙可誘發(fā)基因譜異常

    研究者納入 151 例吸煙的骨髓增生異常綜合征 患者，應(yīng)用第二代靶向深度基因測序，包括 22 種最常見的基因突變。

    結(jié)果顯示，中位 骨髓增生異常綜合征 診斷年齡 68 歲，42% 為女性，77%為原發(fā)性骨髓增生異常綜合征（p骨髓增生異常綜合征）。IPSS-低危、中危-1、中危-2和高?；颊弑壤謩e為 26%、44%、22% 和 7%.IPSS-R 極低危、低危、中危、高危和極高?；颊叻謩e占 10%、40%、19%、18% 和 13%.IPSS-R 染色體分為很好（<1%）、 好（60%）、中（14%）、差（12%）、很差（14%）。

    中位生存時間為 42.6 個月。68% 患者至少存在 1 個突變，32% 有 1 個突變，22% 有 2 個突變，13% 有3 個以上的突變。常見突變包括TET2（19%）、SF3B1（15%）、ASXL1（14%）、DNMT3A（11%）和 U2AF1（10%）；32% 有 甲基化相關(guān)基因突變，19% 有乙?；嚓P(guān)基因突變，32% 有剪接相關(guān)基因突變。

    吸煙者基因突變率更高（75% 與 52%,P=0.05），突變基因數(shù)量與吸煙數(shù)量相關(guān)（P=0.02）。多因素分析證實，吸煙是生存的危險因素（HR=1.63）。研究提示，吸煙可能導(dǎo)致 骨髓增生異常綜合征一系列分子異常。

    藥物治療方案與評估進展

    Vorinostat 聯(lián)合 Azacitidine 治療 骨髓增生異常綜合征

    納入39例骨髓增生異常綜合征患者的臨床研究對比 3 種方案獲益。方案1:每日皮下注射 Azacitidine 55mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 200 mg、2 次 /d、d3——16;方案2:每日皮下注射 Azacitidine 75 mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3——9;方案3:每日皮下注射 Azacitidine 55 mg/m2、d1——7,口服 Vorinostat 300 mg、2 次 /d、d3——9.

    結(jié)果顯示，中位年齡為 67歲。IPSS 中危 -1 為 8 例，中危-2為12例，高危為12例，未分類為 7 例。可評價病例33 例，有效率為 70%;10 例CR,4 例 CRi,9 例 HI,5 例SD,5 例 NR.中位療程為 6療程。中位起效時間為2療程，即 8 周。

    方案 1、2、3 的有效率分別為 70%、73% 和 67%.中位療效維持時間是 16 個月，方案 1、2、3 療效維持時間分別為 9.5 個月、23 個月和 27 個月。中位總生存（OS）為 21.1個月，方案 1、2、3 的 OS 分別為 10.1 個月、37.4 個月和 19個月。

    研究表明，Azacitidine 聯(lián)合 Vorinostat 治 療 骨髓增生異常綜合征 患 者安全、有效，有效率高于單用Azacitidine,并且不良反應(yīng)未明顯增加。

    ARRY-614治療低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征

    研究顯示，p38 和 Tie2 參與 骨髓增生異常綜合征 的發(fā)病，而抑制 p38/Tie2 可以促進造血。ARRY-614 是 p38/Tie2 的抑制劑。一項關(guān)于ARRY-614治療低危和中危-1 骨髓增生異常綜合征的Ⅰ期臨床試驗納入62例患者，其中IPSS低危16例，中危-1為46例。

    中位年齡72歲。中位既往接受治療方案數(shù)為3,5例為初治。既往治療方案包括HMA（高三尖杉酯堿、米托葸醌、阿糖胞苷，85%）、**（65%）和來那度胺（32%）。最大耐受劑量為800 mg/d.不良反應(yīng)包括皮疹、惡心、房顫等。

    目前可評價的54例患者中，22%有效；治療時間≥16周的31例患者中，29%有效。HI-E、HI-P和HI-N 有效率分別為6%（3/49）、 21%（7/34）和31%（5/16）。12例血小板輸注依賴的患者中，50%血小板輸注有效，33%完全脫離血小板輸注。

    去甲基化治療低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征

    一項研究應(yīng)用去甲基化藥物治療低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征 患者 423 例，其中 IPPP 低危為141 例、中危 -1 為 282 例。中位年齡為69歲。294例（69%）有染色體結(jié)果，63 例（15%）為治療相關(guān)骨髓增生異常綜合征。282例（67%）接受Azacitidine,87例（21%）接受 Decitabine,54 例（12%）兩者聯(lián)用。

    結(jié)果顯示，中位療程為 6個，中位治療時間為7個月。9%患者達 CR,3% 為 PR,1% 骨髓 CR,21% 血液學(xué)改善。停藥原因包括原發(fā)耐藥（47%）、繼發(fā)耐藥（33%）、不能耐受（3%）和其他原因（17%）。HMA 治療失敗后，81 例（19%）轉(zhuǎn)化為 AML.剩余 302 例中，IPSS低危占22%,中危-1占53%,中危 -2 占 16%,高危占 9%.

    R-IPSS 低危、極低危、中危、高危和極高危分別為 11%、29%、30%、20% 和 10%.MDGPSS低危、中危-1、中危-2和高危分別為 18%、35%、29%和18%.HMA治療失敗后隨訪16 個月，28% 患者仍生存。中位 OS 為 15 個月，1 年和 3 年OS率分別為55%和27%.結(jié)果表明，對部分低危和中危 -1 骨髓增生異常綜合征 患者 HMA 治療有效，而治療失敗者預(yù)后差。

    細(xì)胞遺傳學(xué)異常影響 Azacitidine 療效

    有研究在應(yīng)用 Azacitidine治療、有細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果的878 例 骨髓增生異常綜合征 患者中，66% 存在異常染色體核型。IPSS-R 染色體核型分型很好、好、中、差和很差分別為 2%、40%、 18%、15% 和 25%.

    結(jié)果顯示，41%患者有效，13%達CR,9%獲PR,6%獲骨髓CR,13%獲血液學(xué)改善。中位隨訪41個月，中位OS為16.5個月。+8和del（5q）/-5的CR率更高（21%與18.5%），其他患者 CR 率為 12%.3q26 的 ORR率 低 （22% 與 42%,P=0.04），3q26 CR率為3.7%（1/27）。其他染色體異常對于Azacitidine 治 療 ORR 和 CR沒有意義。復(fù)雜核型（≥3）、單體核型對 Azacitidine 療效無影響。

    - 7 / d e l （ 7 q ） 、 d e l（5q）/-5、單體核型、del（17p）OS 短。del（20q）、del 5q OS長，+8、abn（3q26）、del（11q）對 OS 無影響。IPSS-R 染色體分型與 OS 密切相關(guān)。

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