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拉米夫定的不良反應(yīng)與防止

2012-06-07 10:54 閱讀:4307 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:潘樂樂
[導(dǎo)讀] 拉米夫定(lamivudine)是一種脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥,化學(xué)名2',3'-雙脫氧-3硫代胞嘧啶核苷,具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。該藥進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)形成三磷酸衍生物,作用于HBV聚合酶,阻止HBV-DNA的合成;可以減少體內(nèi)的病毒含量,促使HbeAg、

    拉米夫定(lamivudine)是一種脫氧胞嘧啶核苷類抗病毒藥,化學(xué)名2',3'-雙脫氧-3硫代胞嘧啶核苷,具有抑制乙型肝炎病毒(HBV)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。該藥進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)形成三磷酸衍生物,作用于HBV聚合酶,阻止HBV-DNA的合成;可以減少體內(nèi)的病毒含量,促使HbeAg、抗-HBe血清轉(zhuǎn)換,同時(shí)改善肝壞死和肝硬化的作用。目前據(jù)國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道,其不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕微,患者的耐受性較好。自從1995年Dienstag等發(fā)現(xiàn)其對(duì)HBVDNA的抑制作用以來,世界各地先后進(jìn)行了拉米夫定治療乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。我國衛(wèi)計(jì)委于1996年8月批準(zhǔn)在國內(nèi)進(jìn)行拉米夫定治療慢性HBV感染者的臨床試驗(yàn),取得良好的療效,并于1999年批準(zhǔn)該藥在我國上市。1992年以來,經(jīng)Ⅲ期臨床研究和以往的報(bào)道證實(shí),在單獨(dú)使用拉米夫定或聯(lián)合其它抗病毒藥物的過程中,會(huì)出現(xiàn)一些少見的不良反應(yīng)。本文就拉米夫定的不良反應(yīng)與防止綜述如下。

    1.拉米夫定的不良反應(yīng)

    1.1 拉米夫定的過敏反應(yīng)
    拉米夫定很少引起過敏反應(yīng),但國外曾報(bào)告1例49歲的HBV陽性的男性患者,在第1次使用拉米夫定治療后發(fā)生了過敏反應(yīng),表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫和蕁麻疹。當(dāng)他第1次應(yīng)用拉米夫定150mg,30min后出現(xiàn)咽喉部和舌的腫脹,住院時(shí)出現(xiàn)紫紺、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、蕁麻疹和低血壓。入住ICU病房,并給予腎上腺素、氫化可的松、抗組胺藥和靜脈輸液,24h內(nèi)上述癥狀消失。

    1.2 拉米夫定引起嚴(yán)重肝毒性損害和高敏感反應(yīng)
    嚴(yán)重肝毒性損害的表現(xiàn)為凝血異常和血氨升高。Kontorinis認(rèn)為肝功能損害的易感因素包括:女性、肝硬化、肥胖、HBV和HCV合并感染、有肝損害史等。機(jī)制可能是拉米夫定引起線粒體的損害。防止措施:定期監(jiān)測(cè)ALT,治療開始為1次/周,前3個(gè)月,1次/1月,然后1次/3月;對(duì)于拉米夫定引起的高敏感反應(yīng)可采用類固醇激素治療。王桂爽報(bào)道,出現(xiàn)拉米夫定耐藥變異株且伴有肝功能損害時(shí),采用甘草酸二胺可以有效地治療患者的肝功能異常。

    1.3 拉米夫定停用拉米夫定致肝病癥狀加重
    拉米夫定停藥后病毒復(fù)制仍可恢復(fù),出現(xiàn)HBV-DNA的反跳,甚至高于治療前的水平。臨床上一些患者停藥后肝炎復(fù)發(fā),甚至發(fā)生嚴(yán)重的肝衰竭。根據(jù)張定鳳的意見,停藥指征為:
    (1)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰,ALT正常,并出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe的血清轉(zhuǎn)換;
    (2)治療1年無效者;
    (3)治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者;
    (4)合并妊娠者;
    (5)出現(xiàn)病毒變異性耐藥,臨床癥狀加重者;
    (6)患者依從性差,不能堅(jiān)持服藥者。

    1.4 拉米夫定致血液系統(tǒng)損害
    許彪等報(bào)道,2例慢性乙型肝炎患者,1例為36歲女性,以肝炎后肝硬化入院,肝功能基本正常;另1例為29歲男性患者,診斷為慢性乙型肝炎,ALT353U/L、AST96U/L;2例乙型肝炎標(biāo)志物均為陽性,服用拉米夫定100mg/d,分別于治療第5、第13天出現(xiàn)WBC減少,以中性粒細(xì)胞減少為主,同時(shí)伴有RBC、PIT下降。查血常規(guī)示W(wǎng)BC為2.8×109/L和3.6×109/L,中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為1.2×109/L和1.5×109/L,RBC為3.15×1012/L和4.66×1012/L,PLT為64×109/L和110×109/L;例1骨穿示有核細(xì)胞缺乏。停用拉米夫定,1周后WBC、RBC恢復(fù)正常,提示骨髓抑制、粒細(xì)胞減少與拉米夫定有關(guān)。

    1.5 拉米夫定致泌尿系統(tǒng)結(jié)石
    蔡皓東等報(bào)道2例慢性乙型肝炎患者在長期服用拉米夫定后出現(xiàn)輸尿管結(jié)石和腎臟結(jié)石,年齡分別為36歲及42歲,服藥前肝、腎B超檢查未發(fā)現(xiàn)結(jié)石,分別在服用拉米夫定14月,48月時(shí),兩者先后突發(fā)腰部持續(xù)性絞痛和左側(cè)腹部痙攣性疼痛,陣發(fā)性加劇,無發(fā)熱,尿常規(guī)顯示紅細(xì)胞滿視野,B超復(fù)查確診右輸尿管結(jié)石(棗核大)1例和左腎結(jié)石(直徑0.6cm)1例。對(duì)癥治療后泌尿系結(jié)石治愈。

    1.6 拉米夫定致斑禿
    張維燕等報(bào)道1例男性患者在服用該藥3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)右枕部頭發(fā)斑禿,停藥后,斑禿部位逐漸長出新發(fā)。國外曾有拉米夫定與印地那韋/齊多夫定聯(lián)用引起脫發(fā)的報(bào)道。脫發(fā)機(jī)制不明。

    1.7 拉米夫定致進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病
    Mayo等報(bào)道3例HIV感染者用大劑量抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后發(fā)生進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病。例1為男性,36歲,用齊多夫定、拉米夫定和印地那維治療2周后出現(xiàn)右側(cè)顳部視野缺失。約2個(gè)月后,右側(cè)視力完全喪失。MRI掃描顯示其左頂枕部與進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病的損害一致。例2為男性,40歲,在使用與例1患者相同藥物治療1個(gè)月后出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)功能減弱、精神緘默和右手的細(xì)微運(yùn)動(dòng)障礙。顱部MRI掃描顯示雙側(cè)小腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)損害和周圍禮對(duì)比增強(qiáng)。例3為男性,37歲,因用拉米夫定、司他夫定和利妥那韋治療后出現(xiàn)右臂無力和面部肌肉麻痹2周而入院。MRI掃描顯示左額葉有損害,累及腦回前部和中部。作者認(rèn)為在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后,艾滋病相關(guān)性腦白質(zhì)病可緩解,而這些患者在治療后發(fā)生的多發(fā)性腦白質(zhì)病要考慮與藥物的相關(guān)性。

    1.8 拉米夫定致甲溝炎
    張克剛報(bào)道12例AIDS患者服用拉米夫定約3月后引起甲溝炎,其中男性11例,女性1例。甲溝炎患者均局部接受抗菌素治療,有5例1月后痊愈無復(fù)發(fā),而其他患者反復(fù)發(fā)生甲溝炎。

    1.9 拉米夫定致凍肩
    有報(bào)道3例HIV感染者在應(yīng)用印地那維、拉米夫定和扎西他賓治療24月后發(fā)生凍肩。其臨床表現(xiàn)為肩部疼痛,均為單側(cè)進(jìn)行性加重,活動(dòng)受限。另有報(bào)道,3例HIV感染者在開始用印地那維240mg/d、拉米夫定300mg/d和司他夫定80mg/d后,2~6月發(fā)生凍肩。1例女性2例男性,其中2例患者同時(shí)伴有踩、膝、手和腕關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)疼痛。3例患者均用降鈣素和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射腎上腺皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。

    1.10 拉米夫定致刺激性干咳
    趙葉麗等報(bào)道1例36歲男性患者,因患慢性乙型活動(dòng)性肝炎,予拉米夫定0.1g/d抗病毒治療,次日出現(xiàn)刺激性干咳,停用拉米夫定后咳嗽緩解。再次服用,癥狀復(fù)發(fā)。

    1.11 拉米夫定致可逆特性功能障礙
    肖楊報(bào)道拉米夫定治療乙型病毒性肝炎期間出現(xiàn)性功能障礙2例,2患者均男性,年齡27歲和41歲,均因乙肝標(biāo)志物二對(duì)半大三陽和HBVDNA陽性,ALT70~380u/L,給予拉米夫定0.1g/d,服藥18~24周,復(fù)查ALT正常,HBV-DNA陰性,一般臨床癥狀好轉(zhuǎn),患者主訴陽痿、早泄、遺精、情緒躁動(dòng);患者均否認(rèn)用藥前有性功能障礙,同時(shí)也否認(rèn)服用過影響性功能的藥物。停用拉米夫定,經(jīng)1~3月隨訪,2患者基本恢復(fù)正常性生活,情緒穩(wěn)定。

    1.12 拉米夫定致對(duì)新生兒的影響
    國外報(bào)道1例30歲的HIV女性感染者,妊娠初期服用齊多夫定、二脫氧肌苷,分娩3月前停用二脫氧肌苷,改服拉米夫定、扎西他賓。足月剖腹產(chǎn)1男嬰,出生即發(fā)現(xiàn)蒼白、呼吸窘迫,心音亢進(jìn)、肝臟腫大,并發(fā)充血性心衰和可疑敗血癥,給予抗感染、換血等對(duì)癥治療,3d正常出院。另法國在使用齊多夫定及齊多夫定與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防HIV母嬰傳播研究中發(fā)現(xiàn),194例嬰兒出生后均未感染HIV,但2例聯(lián)合治療的嬰兒發(fā)生一種罕見的線粒體DNA基因損害性疾病,并在出生的第1年死亡。

    2.拉米夫定的不良反應(yīng)的預(yù)防措施

    拉米夫定是日前廣泛應(yīng)用的核苷類抗乙肝病毒藥物,該藥的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)居多。為減少拉米夫定的副作用,臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意以下兩點(diǎn):
    (1)嚴(yán)格掌握拉米夫定的臨床適應(yīng)癥拉米夫定的療效與治療前的ALT水平有關(guān),治療前ALT較高者,療效優(yōu)于ALT正常者。根據(jù)張定鳳的拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見,治療對(duì)象應(yīng)為:年齡>16歲,HBeAg/HBV-DNA陽性或HBeAg陰性/抗-HBeAg陽性、HBV-DNA陽性者,ALT高于正常,膽紅素低于50μmol/L的慢性乙型肝炎患者。而無癥狀HBV攜帶者,伴有活動(dòng)性病毒復(fù)制或肝癌家族史者,以及偶爾有肝功能異常者,僅為研究的治療對(duì)象。
    (2)治療中及時(shí)監(jiān)測(cè)療效,在拉米夫定治療開始后每2周或每月檢測(cè)一次肝功能,病情改善后可延長;每3個(gè)月檢測(cè)一次HBeAg、抗-HBeAg和HBV-DNA;每年檢測(cè)一次HBsAg。如有DNA陽轉(zhuǎn),ALT升高,則考慮出現(xiàn)耐藥變異株。有學(xué)者認(rèn)為,肝內(nèi)的CD8+T淋巴細(xì)胞可以作為預(yù)測(cè)拉米夫定治療HBV的一個(gè)重要指標(biāo),治療有效時(shí)可以出現(xiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞的顯著降低。

    綜上所述,臨床上在使用拉米夫定治療HIV感染者和艾滋病患者以及乙型肝炎患者時(shí),應(yīng)多加注意拉米夫定的不良反應(yīng),我國是慢性乙型肝炎的高發(fā)區(qū),抗病毒治療是重要環(huán)節(jié)之一,而拉米夫定作為能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的藥物,在臨床上的應(yīng)用將越來越廣泛,對(duì)其所產(chǎn)生的不良反應(yīng),尤其是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)更加留意,要引起我們的足夠重視。


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