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異位妊娠最早由Busiere于1693年在巴黎為一名被處**的囚犯尸檢中發(fā)現(xiàn),英格蘭的Gifford在1731年作了更完善的報(bào)道。他描述了異位妊娠(ectopic pregnancy)是受孕卵種植在子宮腔外的情況,并已逐漸被認(rèn)為是一種較嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥之一。今天異位妊娠可通過具有高敏感性和快速的β-HCG分析和腹部或**超聲檢查的協(xié)助而達(dá)到早期診斷。治療方法也由傳統(tǒng)的手術(shù)治療逐步發(fā)展到積極的保守治療,未破裂的早期異位妊娠保守治療一般都能成功,尤其對于需要保留輸卵管維持生育力的病人。醫(yī)生必須保持對異位妊娠的高度警覺性,認(rèn)識(shí)早期診斷和處理的重要性。下面主要介紹異位妊娠的藥物治療。
【相關(guān)藥物】
1.甲氨蝶呤(Methotrexate)
MTX是一種十分有效的葉酸拮抗劑,可以抑制雙氫葉酸還原酶,阻止嘌呤和嘧啶的合成,從而干擾DNA的合成和細(xì)胞倍增,用于殺滅異位妊娠中的滋養(yǎng)細(xì)胞,是治療異位妊娠的首選化學(xué)劑,在對用MTX治療妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的病人長期隨訪中表明,生殖道畸形,自然流產(chǎn)或化療后繼發(fā)腫瘤并無增加。單個(gè)療程病人中毒性作用發(fā)生率為20%——30%,但是在多個(gè)療程的病人中毒性作用較常見。
2.氟尿嘧啶(Fluorouracil)
是一種滋養(yǎng)細(xì)胞高度敏感的藥物,通過影響DNA的合成,從而抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生長,致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡。妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞處于增殖狀態(tài),對5-FU更加敏感。5-FU殺胚作用確切,但對輸卵管組織卻無破壞作用,病灶吸收后,輸卵管保持通暢。
3.米非司酮(Mifepristone)
為作用于受體水平的抗孕酮類藥物,其靶器官是蛻膜,通過競爭性結(jié)合孕酮受體而阻斷孕酮作用引起蛻膜的變性,核分裂減少,繼而導(dǎo)致絨毛組織變性,蛻膜壞死,體內(nèi)HC***平下降;米非司酮在作用于蛻膜的同時(shí)也能達(dá)到下丘腦和垂體水平,導(dǎo)致LH水平下降,從而繼發(fā)卵巢黃體溶解。最近,就米非司酮對絨毛組織的研究發(fā)現(xiàn),米非司酮可使絨毛蛻變或合體滋養(yǎng)細(xì)胞固縮,胞漿稀少及空泡變,或滋養(yǎng)細(xì)胞稀疏并伴有絨毛間質(zhì)水腫。間質(zhì)內(nèi)血管消失或間質(zhì)纖維細(xì)胞增生、絨毛周圍纖維蛋白樣物質(zhì)沉積。提示米非司酮對絨毛的影響,除繼發(fā)于蛻膜損傷外,可能尚直接作用于滋養(yǎng)細(xì)胞。因此,米非司酮應(yīng)用于異位妊娠保守治療的成功可能在于異位妊娠的蛻膜、絨毛變性,從而導(dǎo)致異位妊娠胚胎死亡,而被吸收。
4.天花粉(Trichosanthin)
天花粉結(jié)晶能使滋養(yǎng)層細(xì)胞核回縮、碎裂,以致結(jié)構(gòu)消失,造成孕囊形態(tài)上或功能的改變,可用于早期異位妊娠的保守治療。
5.前列腺素(慎用)
前列腺素F2α或15-甲基前列腺素F2α。早期體外應(yīng)用前列腺素研究表明,它可產(chǎn)生較強(qiáng)的輸卵管肌層收縮,另外,前列腺素促使黃體衰竭。
【選用原則】
異位妊娠藥物保守治療病例選擇標(biāo)準(zhǔn)為:
(1)患者無明顯內(nèi)出血;
(2)B超檢查提示受累輸卵管直徑<3.5cm,輸卵管無明顯破裂;無嚴(yán)重感染;(3)β-HCG<2000IU/L;
(4)對所采用藥物無任何禁忌證,如肝腎功能正常等。
β-HC***平>3000IU/L,超聲顯示有胎心搏動(dòng)和后陷凹游離液體(意味著輸卵管破裂的征象)是禁忌證,雖然有些病人用藥物治療也可獲得成功,但這些病人需要非常密切的監(jiān)測并同時(shí)伴有隨時(shí)手術(shù)的危險(xiǎn)性。
【注意事項(xiàng)】
1.MTX
注射劑10mg/瓶、25mg/瓶、50mg/瓶、100mg/瓶。是目前被公認(rèn)的治療異位妊娠的首選藥物,其用法包括系統(tǒng)性治療,單劑量治療和局部注射治療。
(l)系統(tǒng)性治療:MTX 1mg/kg肌內(nèi)注射,第1、3、5和7天,并給甲酰四氫葉酸鈣(CF) 0.1mg/kg肌內(nèi)注射,第2、4、6和8天組成。
(2)單劑量治療:是目前較流行的方法,它包括MTX 150mg單次肌內(nèi)注射,預(yù)期的副作用也減少,且不需要用CF.
(3)局部注射:MTX 20mg經(jīng)**超聲監(jiān)控下或腹腔鏡下進(jìn)行局部注射。其理論上優(yōu)于系統(tǒng)治療。在局部注射后,MTX在種植部位的濃度比在系統(tǒng)性治療后高出幾倍,毒性也小。然而Chiff等評(píng)價(jià)了在局部輸卵管注射后MTX的藥物動(dòng)力學(xué),他們發(fā)現(xiàn)在局部注射后MTX血清高峰水平與相似藥物劑量肌注的病人比較沒有明顯的下降。另外,實(shí)際成功率較低,Carsom和Bus的總結(jié)提示直接輸卵管注射僅83%是成功的。
MTX有關(guān)的不良反應(yīng)可分為藥物副作用和治療副作用。藥物副作用包括;惡心、嘔吐、口腔炎、腹瀉、胃痛和頭暈。也可發(fā)生肝轉(zhuǎn)氨酶上升。一些反應(yīng)如骨髓抑制,光感過敏、胸膜炎、肺炎和脫發(fā)可發(fā)生在用較大劑量者,但在治療異位妊娠中很少用此劑量。MTX的治療副作用包括:腹痛加劇(發(fā)生在2/3的病人中),通常發(fā)現(xiàn)在注射后的2——3天,可能由于妊產(chǎn)物從種植部位分離所致,它不同于輸卵管破裂,屬中度、局限性疼痛(持續(xù)24——48小時(shí)),并且與急性腹痛或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的體征無關(guān)。
應(yīng)用MTX的禁忌證包括:MTX過敏、哺乳期、免疫缺陷、酒精中毒、酒精性肝病、腎、肝或血液等的功能失調(diào)。
2.氟尿嘧啶
注射劑:250mg/支。
靜脈滴注用法:按1g/d加入10%GS 500ml內(nèi)靜脈緩慢滴注,6——8小時(shí)滴完,連續(xù)6——8天為一療程。切忌滴速過快,速度過快可導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用,除骨髓抑制外,可引起口腔炎、惡心嘔吐或腹瀉,偶可引起偽膜性腸炎。
局部注射法:在腹腔鏡下,于病變輸卵管孕囊表面局部穿刺,注入5-FU 250mg,術(shù)后觀察血壓、脈搏、體溫和體征,24小時(shí)下床活動(dòng)。
3.米非司酮
片劑:25mg/片,10mg/片。
用法:米非司酮100——150mg/d,口服3天為一療程,在治療過程中,患者發(fā)生**流血,量雖不多但不易止血,這除與異位妊娠所致宮內(nèi)膜變化以外,米非司酮促使內(nèi)源性前列腺素合成增加,引起子宮收縮也是**流血原因之一,且作用持久,故在停用米非司酮后止血方法除刮宮術(shù)及使用一般止血藥物外,給予消炎痛、雙氯滅痛等以對抗此作用而達(dá)到止血目的。注意米非司酮僅用于MTX聯(lián)合治療或用于血β-HCG輕微升高者。
副作用:抗糖皮質(zhì)激素作用;胃腸道反應(yīng)、**流血、其他如皮疹、發(fā)熱、潮紅、過敏反應(yīng)極少出現(xiàn)。
禁忌證為:嚴(yán)重的心血管、呼吸、消化、內(nèi)分泌疾病;腎上腺皮質(zhì)功能不全;青光眼、哮喘;妊娠劇吐;煙酒嗜好。
4.天花粉(臨床不常用)
用法:結(jié)晶天花粉2.4mg肌內(nèi)注射;加用**5mg共3天。每6小時(shí)測血壓、觀察副反映情況,7天后若HCG定量無明顯下降,再追加使用天花粉1次,因天花粉為植物異性蛋白,可有過敏反應(yīng),目前臨床較少用于治療異位妊娠。
5.前列腺素
經(jīng)腹腔鏡用前列腺素F2α7.5——10mg或15-甲基前列腺素F2α75mg直接注射至輸卵管妊娠部位,副作用包括心律失常、肺水腫、繼發(fā)惡性高血壓及胃腸道癥狀。
【建議】
1.選用藥物治療異位妊娠前,必須詳細(xì)告知病人危險(xiǎn)性、優(yōu)點(diǎn)、副作用和藥物治療失敗的可能性,輸卵管妊娠破裂需要手術(shù)的可能性。病人應(yīng)知道有關(guān)輸卵管妊娠破裂的癥狀和體征,有明顯的腹痛或觸痛,多量**流血、頭暈、心動(dòng)過速、心悸或暈厥應(yīng)即刻與醫(yī)生聯(lián)系。
2.在接受治療后4——7天,若血β-HCG下降≤15%,表示治療失敗,此時(shí)需重復(fù)治療或建議手術(shù)。
3.治療期間嚴(yán)密觀察血壓、脈搏、腹痛、**出血等情況,若出現(xiàn)急性腹痛或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定建議手術(shù)。
4.特殊部位妊娠的治療
如宮頸妊娠、卵巢妊娠、殘角子宮妊娠及腹腔妊娠,20世紀(jì)80年代多用手術(shù)治療,近年來保守治療逐漸用來治療某些宮頸妊娠及卵巢妊娠。但應(yīng)強(qiáng)調(diào)保守治療需嚴(yán)格選擇病例,并應(yīng)嚴(yán)密觀察。
5.持續(xù)性異位妊娠
在異位妊娠保守性手術(shù)后可留有殘留的滋養(yǎng)組織。雖然手術(shù)后β-HC***平最初下降,然而其水平會(huì)慢慢上升,最終出現(xiàn)癥狀。持續(xù)性異位妊娠的診斷是通過手術(shù)后6——8天起最初測定的血β-HCG和以后每2天間隔測定所作出。治療可包括期待療法(如病人無癥狀),MTX單次注射。再次手術(shù)有時(shí)需要除去有功能的滋養(yǎng)層組織,手術(shù)后應(yīng)隨訪β-HC***平,證實(shí)β-HCG濃度已下降同時(shí)不伴有妊娠狀況。
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