今年是腫瘤研究史上具有轉(zhuǎn)折意味的一年，歷經(jīng)多年辛勤的研究工作，盡管未來的前景如何目前還不是非常明朗，但是免疫抗癌療法終于有了突破。
 

    尋找并摧毀腫瘤細胞。免疫抗癌療法并不是找到并摧毀腫瘤細胞本身，而是激活人體的免疫系統(tǒng)，讓免疫保護機制去消滅腫瘤細胞。圖中粉紅色的抗體會封閉T細胞（灰色所示）表面的受體（紫色所示），通過一系列的反應(yīng)讓T細胞攻擊、并消滅棕色的腫瘤細胞。

    當下我們身處其中的歷史軌跡是無法追尋的。所以《科學》雜志每年一度的年度科技進展總是會引起很多爭議，甚至引發(fā)某些人的憤怒。免疫抗癌療法是一種旨在激活人體免疫系統(tǒng)，希望依靠自身免疫機能殺滅癌細胞和腫瘤組織的一種療法，當我們現(xiàn)在大張旗鼓地宣傳免疫抗癌療法的時候，其實也存在一定的風險，因為這種療法的最終作用有多大現(xiàn)在誰都不知道。當《科學》雜志現(xiàn)在就把這種只涉及少部分癌癥患者，而且也只能為這個群體中的少部分人提供幫助的新技術(shù)評為年度科技進展，會不會有不負責任之嫌呢？他們評出的年度科技進展的真正意義又是什么呢？

    最終《科學》雜志還是認為，免疫抗癌療法應(yīng)該入選。因為今年開展的臨床試驗已經(jīng)證實了這種療法的功效，也打消了大家的疑慮和猜測。坊間流傳著有關(guān)免疫抗癌療法的各種故事，比如有一位患有肺癌的婦女，腫塊都已經(jīng)有葡萄柚那么大了，但她已經(jīng)健康地活了13年；另外一位6歲的小朋友不幸患上了白血病，差一點就沒命了，現(xiàn)在他已經(jīng)上小學3年級了，而且病情也在逐步緩解；還有一位腎癌轉(zhuǎn)移患者，他在停止治療之后病情還在一步步的好轉(zhuǎn)。

    當這些逸聞與科研數(shù)據(jù)結(jié)合之后，大家的疑慮也漸漸消散了。免疫療法已經(jīng)逐漸成為了一種截然不同的、全新的抗癌手段，與以往的各種抗癌療法不同，該方法針對的靶標不是腫瘤細胞和組織，而是人體自身的免疫系統(tǒng)。腫瘤學家這個非常“現(xiàn)實”的群體認為，新的局面已經(jīng)打開，開弓沒有回頭箭了。

    在轉(zhuǎn)化醫(yī)學開展得如火如荼的當下，我們也可以從免疫學療法的成功案例中學習不少有用的經(jīng)驗——那就是甘于寂寞、持之以恒地開展基礎(chǔ)研究，只有打下了堅實的基礎(chǔ)才能夠擁有美好的未來。免疫抗癌療法開始于腫瘤免疫學家James Allison,他現(xiàn)在在美國德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston）工作。早在上世紀80年代末，法國的科研人員就在T細胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)受體，他們將其稱作細胞毒性T淋巴細胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），簡稱CTLA-4,當時他們完全沒有想到這和腫瘤有什么關(guān)系?？葾llison發(fā)現(xiàn)，CTLA-4分子起到了一個T細胞“剎車”的作用，能夠起到防止免疫反應(yīng)過度的作用。于是Allison猜測，如果讓這個剎車失靈，是不是就可以讓免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞發(fā)動瘋狂的襲擊呢？

    不過這還只是一個假設(shè)，沒有經(jīng)過試驗的驗證。Allison等人經(jīng)過思考之后定下了一個研究方向，他們認為腫瘤患者免疫系統(tǒng)被抑制才是問題的關(guān)鍵，于是決定以免疫系統(tǒng)被抑制為突破口，找到一條抗癌的新途徑。

    這一下就過去了好多年。CTLA-4分子是在1987年被發(fā)現(xiàn)的，直到1996年，Allison等人才在《科學》雜志上發(fā)表了一篇文章。他們用小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，針對CTLA-4分子的抗體能夠起到抗癌作用，能夠使小鼠體內(nèi)的腫瘤消失。不過制藥公司們并沒有接納免疫抗癌療法，他們一方面是被過去的失敗經(jīng)驗給嚇住了，另外一方面則是對這種不以腫瘤本身作為靶標的新策略感到?jīng)]底氣。于是這項抗CTLA-4技術(shù)就幸運地砸到了一家小型生物技術(shù)公司的頭上，他就是美國新澤西州的Medarex公司。1999年，Medarex公司獲得授權(quán)生產(chǎn)抗CTLA-4抗體，免疫抗癌療法終于邁出了第一步，從生物學研究走進了制藥公司。

    可是在接下來的11年里，免疫抗癌療法并沒有給我們帶來驚喜。到了2010年，當初花了20多億美元收購了Medarex公司的百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）宣布，他們的隨機臨床試驗證實，患有轉(zhuǎn)移性黑素瘤的患者在使用了抗CTLA-4抗體之后平均生存期可以延長至10個月，而對照組才6個月。這是有史以來第一次發(fā)現(xiàn)，能夠延長晚期黑色素瘤患者生存期的隨機臨床試驗結(jié)果。在這次實驗中，有接近1/4的患者至少存活了2年以上。

    另外一種抗體的效果更好，而且副作用也更小。在20世紀90年代初，日本的一位生物學家發(fā)現(xiàn)瀕死的T細胞會表達一種分子，他們將之稱作程序死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）。后來這名科學家發(fā)現(xiàn)，PD-1也是一種T細胞“剎車”.當時這名科學家并沒有想到PD-1與腫瘤有什么關(guān)系，可是另外有人卻想到了。其中之一就是美國約翰霍普金斯大學（Johns Hopkins University）的腫瘤學家Drew Pardoll,他與Medarex公司當時的負責人在美國巴爾的摩的一家咖啡館里坐了下來，Pardoll建議Medarex公司應(yīng)該試試抗PD-1抗體。

    于2006年開始了第一次臨床試驗，這次試驗一共招募了39名志愿者，這些志愿者分別患有5種不同類型的癌癥。到了2008年，醫(yī)生們被結(jié)果震驚了，他們發(fā)現(xiàn)有5名志愿者（這5人患上的全都是難治的腫瘤）體內(nèi)的腫塊縮小了。而且生存下來的那些人的狀況好得遠遠超出了大家的預(yù)計。

    雖然結(jié)果不錯，可是科學家們還是不知道免疫抗癌療法的具體作用機制。其它抗癌療法，不論作用如何，我們在用藥之后馬上就能夠觀察到結(jié)果。可是據(jù)臨床醫(yī)生們反應(yīng)，用了免疫抗癌療法之后，有一些腫瘤可能會繼續(xù)生長，直到幾個月之后才開始萎縮；還有一些患者在停藥（抗體）之后腫塊會繼續(xù)縮小，這說明他們體內(nèi)的免疫系統(tǒng)已經(jīng)被徹底改變了。有一些患者，尤其是使用了抗CTLA-4抗體的患者會出現(xiàn)很嚴重的副作用，比如結(jié)腸炎或者腦垂體炎癥等。不過這些問題都是一款新藥難免會出現(xiàn)的問題，醫(yī)生們也都可以理解。還需要進一步學習和認識。

    另外一個免疫治療方法也值得我們?nèi)ド罹?。美?*癌癥研究所的Steven Rosenberg多年來也一直都在從事免疫抗癌治療相關(guān)的研究工作，他收集了遷移到腫瘤組織內(nèi)的T細胞，并且在實驗室里對這些T細胞進行了人工培養(yǎng)和擴增，然后再將細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，用這種方法也治好了一些人。但是這種方法只適用于醫(yī)生們可以深入到腫瘤組織內(nèi)部，獲得T細胞的這類患者，所以存在一定的局限性。

    到了2010年，Rosenberg發(fā)表了一篇論文，介紹了非常鼓舞人心的實驗結(jié)果，這種方法被稱作是嵌合抗原受體療法，這是一種個體化療法，醫(yī)生們對腫瘤患者體內(nèi)的T細胞進行人工改造，使這些T細胞能夠特異性識別腫瘤細胞，進而發(fā)揮抗癌作用。美國賓夕法尼亞大學的Carl June帶領(lǐng)他的課題組進行了CAR療法研究，結(jié)果非常好，白血病患者經(jīng)過CAR治療之后體內(nèi)的癌細胞都消失了。本月在美國新奧爾良市召開了一個會議，June他們團隊以及來自美國紐約紀念Sloan-Kettering癌癥中心的科學家們在會上匯報了他們的T細胞抗癌療法研究成果，他們一共選擇了75名白血病患者（包括成人和兒童患者）進行試驗，其中有45人經(jīng)過T細胞抗癌療法的治療之后獲得了病情完全緩解的療效，其中有一些人后來又復(fù)發(fā)了。現(xiàn)在有很多機構(gòu)都在開展CAR療法臨床試驗，科研人員們希望CAR療法能夠像抗體一樣攻克一部分癌癥。

    經(jīng)過人工改造的T細胞療法尚處于試驗階段，不過抗體類療法已經(jīng)逐漸變成了主流的抗癌手段。至少已經(jīng)有5家大型制藥公司慢慢打消了最初的顧慮，開始開發(fā)抗PD-1抗體一類的抗體類抗癌藥物。比如在2011年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局就為美國百時美施貴寶公司的抗CTLA-4抗體類藥物ipilimumab頒發(fā)了上市許可，準許用ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。不過這種藥物非常昂貴，一個療程大約需要12萬美元的治療費。2012年，美國約翰霍普金斯大學的Suzanne Topalian以及美國耶魯大學的Mario Sznol等人又發(fā)表了一篇文章，介紹了他們對將近300名志愿者進行了抗PD-1治療的實驗成果，并且于今年早些時候更新了最新的實驗進展。在患有黑色素瘤的患者中大約有31%的患者體內(nèi)的腫瘤組織縮小了一大半；在患有腎癌的患者中大約有29%的患者體內(nèi)的腫瘤組織縮小了一大半；在患有肺癌的患者中也大約有17%的患者體內(nèi)的腫瘤組織縮小了一大半。

    今年還取得了更多的進展。比如美國百時美施貴寶公司就在今年秋季報告，有1800名黑色素瘤患者使用了他們的ipilimumab,其中有22%的人存活期已經(jīng)超過了3年。在今年的6月，科研人員們還報告稱將ipilimumab與抗PD-1抗體聯(lián)用治療黑色素瘤患者，大約有1/3的患者能夠達到快速并徹底地縮小腫瘤組織的效果。不過盡管醫(yī)生們對阻斷PD-1信號通路的藥物都非常有信心，但是到目前為止還沒有報道稱這類藥物能夠延長患者的生存期。

    對于晚期癌癥患者，醫(yī)生們已經(jīng)習慣了束手無策的感覺，不過前面介紹的這幾種新型的抗癌療法和藥物也許會給醫(yī)生們帶來一絲希望，而在幾年前，他們連想都不敢想。這些新型療法對于轉(zhuǎn)移癌患者的幫助也許會更大。目前的免疫抗癌療法并不能適用于每一個癌癥患者，科研人員們也不清楚這是為什么。他們還在努力發(fā)現(xiàn)更多的生物標志物，希望能夠從中找到答案，也在不斷地嘗試，想找出療效更好的治療手段。可是似乎免疫抗癌療法對某一些癌癥就是無能為力。

    腫瘤學已經(jīng)被證明是一個不斷發(fā)展、演變的學科，在這個學科里有一點已經(jīng)非?？隙?，那就是關(guān)上一扇門的同時一定會打開另一扇窗。每個人都想知道結(jié)果是什么。