您所在的位置:首頁(yè) > 血液科醫(yī)學(xué)進(jìn)展 > 急性白血病異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的機(jī)制及防止策略
異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是治愈急性白血?。ˋL)的重要手段。過(guò)去20 年來(lái),移植后總生存(OS)率不斷提高,主要得益于預(yù)處理方案、移植物抗宿主?。℅VHD)防止及對(duì)癥支持治療的改善。移植相關(guān)死亡率(TRM)顯著下降,而原發(fā)病的復(fù)發(fā)率并未降低,是移植后死亡最主要的原因。
國(guó)際骨髓移植登記處(CIBMTR)2008 至2009 年的研究資料顯示,在非血緣供體移植和HLA相合同胞供體移植后患者的死因中,原發(fā)病分別占33%和47%.移植前處于難治/復(fù)發(fā)狀態(tài)或高水平微小殘留?。∕RD)的患者移植后復(fù)發(fā)率更高,可達(dá)50%——80%.因此,重視AL復(fù)發(fā)的機(jī)制及防止研究,是進(jìn)一步改善allo-HSCT療效,提高AL長(zhǎng)期生存率的重要環(huán)節(jié)。
一、移植后復(fù)發(fā)的機(jī)制
移植后白血病復(fù)發(fā)相關(guān)的因素眾多,主要與白血病細(xì)胞和機(jī)體免疫功能在移植前、中、后的動(dòng)態(tài)變化和相互作用有關(guān),要采取針對(duì)性更強(qiáng)的措施預(yù)防和治療復(fù)發(fā),有賴(lài)于深入理解其病理生理機(jī)制。
白血病復(fù)發(fā)的主體是白血病細(xì)胞,特別白血病干細(xì)胞(LSC)或白血病起始細(xì)胞(LIC)。1994 年Dick 等將從急性髓系白血?。ˋML)患者分離的CD34+CD38-細(xì)胞輸注給SCID小鼠重建與人類(lèi)相似的白血病,首次證明LSC的存在。
有研究采用流式細(xì)胞術(shù)將CD34+CD38-作為富含LSC的標(biāo)記,界定移植前MRD,陽(yáng)性和陰性者5 年生存率分別為26%和79%,2 年復(fù)發(fā)率分別為58%和14%,是移植后復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素,提示LSC的數(shù)量和頻率與白血病患者的預(yù)后直接相關(guān)。
長(zhǎng)期以來(lái),人們將白血病復(fù)發(fā)歸因于白血病細(xì)胞的耐藥機(jī)制,LSC較普通白血病細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性更低,與其多處于靜息狀態(tài)及多種機(jī)制的藥物抵抗有關(guān),如藥物外排機(jī)制的調(diào)變、基因突變和克隆演變、表觀(guān)遺傳學(xué)修飾等,可能是白血病復(fù)發(fā)的根本原因。
這群細(xì)胞是如何逃避超大劑量放化療預(yù)處理的打擊和隨之而來(lái)的移植物抗白血病效應(yīng)(GVL)的免疫攻擊,得以長(zhǎng)期“潛伏”、終致復(fù)發(fā)的?研究資料不多,其確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。
Allo-HSCT 治療白血病的重要機(jī)制之一是GVL 作用。眾所周知,GVL 和GVHD 均由供體免疫細(xì)胞介導(dǎo),二者常常相伴而行。但GVHD和GVL作用并不完全平行。AL移植后復(fù)發(fā)者有20%——40%同時(shí)伴隨或曾有GVHD,提示移植后白血病細(xì)胞或LSC的生物學(xué)特性發(fā)生了重要改變,對(duì)GVL作用不敏感,即免疫逃逸。
最近,在HLA 單倍型相合allo-HSCT 復(fù)發(fā)的AML患者發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞丟失了不相合的HLA單倍體表型,而全相合allo-HSCT復(fù)發(fā)者也發(fā)現(xiàn)部分6 號(hào)染色體(6p21.32-p21.33)缺失,導(dǎo)致主要或次要組織相容性復(fù)合物表達(dá)減低,不被供者免疫細(xì)胞識(shí)別,是allo-HSCT后AML復(fù)發(fā)的重要機(jī)制。進(jìn)一步深入探討白血病細(xì)胞或LSC免疫逃逸的機(jī)制及其防止,是克服復(fù)發(fā)的重要途徑。
造血微環(huán)境(microenvironment,或稱(chēng)龕,Niche)和可能存在的“白血病龕”也影響LSC 與HSC 的增殖差異。造血微環(huán)境提供支持HSC 和LSC歸巢、靜息、自我更新的環(huán)境,與HSC和LSC的增殖分化潛力相關(guān)。
臨床上觀(guān)察到,allo-HSCT 后部分病例發(fā)生供體造血增生不良,并終將發(fā)生白血病復(fù)發(fā);少數(shù)病例還會(huì)發(fā)生來(lái)自供體細(xì)胞的白血病復(fù)發(fā),提示造血微環(huán)境在移植后復(fù)發(fā)中具有重要作用。有研究表明,LSC可通過(guò)浸潤(rùn)或分泌相關(guān)因子損害正常HSC“龕”,使之有利于LSC及其子代細(xì)胞的增殖和靜息,抵抗化療藥物或GVL作用,可能是復(fù)發(fā)的原因之一。
因此,在移植后GVL或GVHD條件下,患者造血微環(huán)境的變化可能是決定白血病復(fù)發(fā)與否的另一個(gè)重要因素,至今少有報(bào)道。如何恢復(fù)HSC和Niche 之間的生理平衡,從而促進(jìn)正常造血和免疫功能恢復(fù),也是防止移植后復(fù)發(fā)的研究方向之一。
二、白血病移植后復(fù)發(fā)的影響因素
復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素與移植前的疾病狀態(tài)、移植時(shí)機(jī)、供體選擇及HLA相合程度、預(yù)處理方案、免疫抑制劑應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間和免疫功能重建情況等有關(guān)。其中移植前的疾病狀態(tài)是移植后復(fù)發(fā)最重要的影響因素,細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)分層及MRD水平也顯著影響移植后復(fù)發(fā)率。
非清髓或減低劑量預(yù)處理方案移植是過(guò)去15 年來(lái)allo-HSCT 的重要進(jìn)步,使TRM 顯著下降,年老體弱者亦能耐受移植。
但由于放化療劑量較低,抗白血病作用相對(duì)較弱,與傳統(tǒng)清髓性預(yù)處理方案相比,白血病復(fù)發(fā)率顯著增加,抵消了TRM降低帶來(lái)的生存效益。深入分析和總結(jié)移植后復(fù)發(fā)的臨床特征和影響因素,特別是國(guó)人的多中心臨床數(shù)據(jù),將有利于進(jìn)一步采取針對(duì)性的防止措施,提高移植療效。
三、移植后復(fù)發(fā)的預(yù)警及預(yù)防
白血病患者移植后復(fù)發(fā)的防止重在監(jiān)測(cè)和預(yù)防,是進(jìn)一步提高白血病患者長(zhǎng)期生存率的重要環(huán)節(jié)。眾多資料表明,白血病緩解狀態(tài)下MRD的動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測(cè)白血病復(fù)發(fā),常用的技術(shù)包括定量PCR 檢測(cè)白血病相關(guān)基因(如WT-1、NPM1、FLT3、BCR-ABL等)、流式細(xì)胞術(shù)分析白血病相關(guān)異常免疫表型以及FISH 檢測(cè)特定染色體交互異位或缺失等。
移植物排斥是移植失敗的另一重要原因,如果發(fā)生,將喪失GVL效應(yīng),同時(shí),原發(fā)病復(fù)發(fā)亦導(dǎo)致移植物丟失?,F(xiàn)代移植物嵌合率檢測(cè)技術(shù)主要為應(yīng)用定量PCR 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)供受體差異性短串聯(lián)重復(fù)序列或單核苷酸多態(tài)性,可與MRD 監(jiān)測(cè)互為補(bǔ)充。一旦發(fā)生供體型嵌合率下降或MRD水平上升,可采取減停免疫抑制劑或供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI)等方法,是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要措施。
目前,對(duì)MRD和嵌合率監(jiān)測(cè)的頻率、閾值等相關(guān)參數(shù)并無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí),技術(shù)和方法需要進(jìn)一步規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化,何時(shí)開(kāi)始、以何種速率減停免疫抑制劑,DLI 的時(shí)機(jī)及輸注細(xì)胞數(shù)等,也有待進(jìn)一步探索。
四、移植后復(fù)發(fā)的處理策略
白血病移植后復(fù)發(fā)者預(yù)后不良,其治療一直是血液學(xué)工作者面臨的一道難題,并無(wú)公認(rèn)的“最佳”治療策略。
1.免疫治療:
是移植后復(fù)發(fā)的重要治療手段。通常,撤除免疫抑制劑是治療不伴嚴(yán)重GVHD的早期復(fù)發(fā)患者的第一步,對(duì)疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢的患者可能有效。單獨(dú)應(yīng)用DLI,15%——30%移植后復(fù)發(fā)的AL患者可再獲CR.DLI 的療效與疾病的類(lèi)型、復(fù)發(fā)狀態(tài)、之前有無(wú)化療有關(guān)。
AL 細(xì)胞增殖速度較快,而DLI 產(chǎn)生GVL作用起效較慢,在DLI 之前聯(lián)合化療可以降低腫瘤負(fù)荷,為GVL效應(yīng)爭(zhēng)取時(shí)間,有助于提高療效。同時(shí)將DLI 與靶向治療、表觀(guān)遺傳學(xué)干預(yù)等新的治療藥物結(jié)合,可能增強(qiáng)GVL 作用,提供更有效的干預(yù)手段。
雖然DLI 治療移植后復(fù)發(fā)的療效肯定,但DLI 誘發(fā)的GVHD和嚴(yán)重的造血抑制常影響療效和患者的生存質(zhì)量,尤其是進(jìn)行高劑量DLI 者。應(yīng)用G-CSF 動(dòng)員后的外周血干細(xì)胞采集物輸注結(jié)合短程免疫抑制劑,以劑量遞增的方式進(jìn)行多次DLI,都是提高療效、減少不良反應(yīng)的有效方法。但具體實(shí)施方法和輸注劑量,目前并無(wú)一致意見(jiàn);DLI后髓外復(fù)發(fā)率有所增高,也應(yīng)引起重視。
鑒于DLI 對(duì)移植后復(fù)發(fā)防止的重要作用,在不影響供體健康的前提下,盡量在動(dòng)員采集供體干細(xì)胞時(shí)保存一部分細(xì)胞,將對(duì)患者有益。NK 細(xì)胞、CIK 細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞成分在復(fù)發(fā)治療中的應(yīng)用及其療效也有待于進(jìn)一步探索。
2. 化療再誘導(dǎo):
化療是治療白血病的傳統(tǒng)方法,也是移植后復(fù)發(fā)的重要治療選擇,緩解率為30%——40%,但緩解維持時(shí)間通常較短,患者多死于再次復(fù)發(fā)?;煼桨笐?yīng)根據(jù)復(fù)發(fā)時(shí)的病情、疾病類(lèi)型、既往化療方案等情況制定。
一般認(rèn)為,早期復(fù)發(fā)者對(duì)化療不敏感,化療相關(guān)死亡率很高。而移植后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)(>1 年)的患者則可能耐受再誘導(dǎo)化療,有一定的CR率和生存率。此外,去甲基化藥物、靶向藥物、蛋白酶體抑制劑等新藥也不斷進(jìn)入臨床,但目前治療移植后復(fù)發(fā)的臨床數(shù)據(jù)尚少,其應(yīng)用方法和策略值得進(jìn)一步探索。
3. 二次移植:
是移植后復(fù)發(fā)最強(qiáng)有力的治療。至今多為小樣本臨床報(bào)道,療效多優(yōu)于單純化療,但很難維持長(zhǎng)期CR,其療效取決于復(fù)發(fā)時(shí)間、白血病負(fù)荷、對(duì)再誘導(dǎo)化療的反應(yīng)以及患者一般狀況能否耐受。二次移植前是否再誘導(dǎo)化療以爭(zhēng)取緩解,選用同一供體或另選供體以及預(yù)處理強(qiáng)度等,目前均無(wú)一致意見(jiàn)。
一般來(lái)說(shuō),對(duì)晚期復(fù)發(fā)的患者化療再誘導(dǎo)有獲得緩解的機(jī)會(huì),可在緩解后再移植;腫瘤負(fù)荷較低或處于復(fù)發(fā)趨勢(shì)中的患者,可以不進(jìn)行化療誘導(dǎo)而直接二次移植。對(duì)影響二次移植療效的影響因素深入研究,將有利于臨床醫(yī)生選擇治療方案,減少再次復(fù)發(fā)率,提高無(wú)病生存率。
近日,首個(gè)單克隆抗體藥物daratumumab已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(...[詳細(xì)]
目前,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)Adynovate(一種新型聚...[詳細(xì)]
意見(jiàn)反饋 關(guān)于我們 隱私保護(hù) 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們
Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved