研究背景

    在全球范圍內(nèi)，胃癌是第四常見的腫瘤，每年新發(fā)病例989000人，食管癌為第七常見的腫瘤，每年新發(fā)病例482000人?；颊咦畛Ｒ姷脑\斷為局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管癌（在亞洲卻并非如此，該地區(qū)對胃癌的篩查項(xiàng)目多見）。對于晚期或轉(zhuǎn)移性的患者而言，其預(yù)后經(jīng)常很差，即使接受一線化療，其總體生存期僅為8-12月。

    即使在包括手術(shù)治療在內(nèi)的聯(lián)合治療之后，西方患者中半數(shù)以上的人仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。在一線治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展之后，在支持治療的情況下患者的中位生存期為3-4月。鑒于全球范圍內(nèi)胃食管癌發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高和復(fù)發(fā)后或進(jìn)展后生存期短等特點(diǎn)，我們亟需找到一種有效的二線治療方案。

    當(dāng)研究者在設(shè)計(jì)本研究時(shí)，研究者認(rèn)識到至今還沒有隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)提示二線化療對上述患者群體所帶來的臨床獲益。最佳的證據(jù)來自于一個(gè)2期臨床研究的結(jié)果（小樣本，少于50人），研究結(jié)果提示腫瘤對于伊立替康和多烯紫杉醇治療有反應(yīng)。

    樣本量最大的病例研究報(bào)道了154名患者（他們既往接受過鉑類和氟嘧啶的聯(lián)合治療但治療失?。┑难芯拷Y(jié)果，他們接受75mg/m2的多烯紫杉醇治療，每三周一個(gè)療程，他們對治療的反應(yīng)率為14%,中位總體生存期為7.2月。然而，化療具有較高的毒性反應(yīng)，目前也沒有證據(jù)表明化療可以改善患者的生存預(yù)后和健康相關(guān)生存質(zhì)量。

    因此，在本研究中，研究者主要目的在于評估在上述患者群體中——在既往化療后6個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)疾病進(jìn)展——應(yīng)用多烯紫杉醇的療效。尤其研究者試圖找到在改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量得到改善后是否會帶來一定的生存獲益。

    研究要點(diǎn)

    對于難治性胃食管腺癌患者而言，二線化療方案（基于鉑類和氟嘧啶）在改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）方面的獲益有限；在上述患者群體中，化療會帶來較大的毒性反應(yīng)，且目前也沒有證據(jù)表明化療可以改善患者的生存預(yù)后和健康相關(guān)生存質(zhì)量；對于對鉑類和氟嘧啶治療無效的胃食管腺癌患者而言，可推薦多烯紫杉醇作為二線治療方案。

    對于難治性胃食管腺癌患者而言，二線化療方案（基于鉑類和氟嘧啶）在改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）方面的獲益有限。在本文中，COUGAR-02研究的研究人員為了評估在積極癥狀控制的基礎(chǔ)上增加多烯紫杉醇治療對改善上述患者人群生存預(yù)后和改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量方面所起到的作用，他們的研究結(jié)果發(fā)表在Lancet Oncol 12月的在線期刊上。

    本研究為開放式標(biāo)簽、多中心研究，研究所納入的受試者為年齡在18歲及以上，來自于英國30個(gè)研究分中心的患者?；颊叩娜虢M標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的晚期食管、胃食管結(jié)合部處的腺癌，或胃腺癌，且病情出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間點(diǎn)在接受鉑類和氟嘧啶聯(lián)合治療的6個(gè)月內(nèi)?；颊叩臇|部腫瘤協(xié)作組織一般狀態(tài)評級為0-2級。

    研究者采用中央電腦最小化程序?qū)⒎仙鲜鰳?biāo)準(zhǔn)的受試者按照1:1的比例隨機(jī)分為兩組，一組在積極癥狀控制的基礎(chǔ)上加用多烯紫杉醇治療，另一組僅接受積極的癥狀控制治療。研究者同時(shí)根據(jù)受試者的疾病分期、病變部位、對既往化療反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和一般狀態(tài)分級對受試者進(jìn)行分層。多烯紫杉醇用藥方案為每三周一個(gè)療程，每次按照75mg/m2的劑量靜脈滴注，共用藥六個(gè)療程。

    本研究的主要終點(diǎn)事件為總體生存期，研究者采用意向治療分析法進(jìn)行分析。本文為研究最后結(jié)果的報(bào)道。本研究在International Standardised Randomised Controlled Trial注冊，注冊號為ISRCTN13366390.

    在2008年4月21日至2012年4月26日期間，研究者共納入了168名受試者，每組各84人。在經(jīng)過了為期12個(gè)月的中位隨訪時(shí)間之后，共有161名（96%）患者死亡，其中多烯紫杉醇組為80人，積極癥狀控制組為81人。在多烯紫杉醇組中位生存期為5.2月，在積極癥狀控制組則為3.6月，HR為0.67,兩組差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    多烯紫杉醇組的受試者出現(xiàn)下述3-4級不良反應(yīng)者更多，中性粒細(xì)胞減少（12人/0人）、感染（15人/2人）和發(fā)熱***粒細(xì)胞減少（6人/0人）。多烯紫杉醇組的受試者出現(xiàn)疼痛、惡心嘔吐和便秘者更少，兩組差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間總體改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評分相似。疾病特異性改善患者健康相關(guān)生活質(zhì)量評分在多烯紫杉醇組改善更多，表現(xiàn)為吞咽困難和腹痛顯著減少。

    本研究結(jié)果提示，對于對鉑類和氟嘧啶治療無效的胃食管腺癌患者而言，可推薦多烯紫杉醇作為二線治療方案。