與其他類型腫瘤一樣，胃腺癌也是異質(zhì)性的組成，來源于眾多基因以及表觀遺傳學(xué)改變，而其中潛在的致癌機制仍不明確。不同的胃癌患者在腫瘤侵襲性、組織病理學(xué)特征以及對化療的反應(yīng)性等方面存在差異。然而大部分的患者仍在接受“通用性”治療方案，在美國5年生存率僅為27%左右。因此現(xiàn)在亟需尋找一種能夠洞察致癌機制并預(yù)測治療反應(yīng)的更為優(yōu)良的胃癌分類方法。

    已經(jīng)有一些試圖通過基因芯片所反應(yīng)的胃癌組織基因表達數(shù)據(jù)進行非監(jiān)督層次聚類分析，在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)新的分子分型。然而這些研究的樣本量都相對較少（n?分別為22和47）。近期我們進一步在胃癌細胞株的基因表達情況進行聚類分析（作為手術(shù)切除胃癌組織標本的對照），在171個差異表達基因的基礎(chǔ)上建立了2個亞型分類。這些差異表達基因為我們進一步利用手術(shù)切除標本的基因表達譜構(gòu)建分類模型提供了基礎(chǔ)。

    這樣設(shè)計研究的一個優(yōu)勢在于最初的非監(jiān)督聚類并不是基于原發(fā)腫瘤，選取的組織中是惡性細胞和非惡性細胞的混合，而在胃癌細胞株并不存在這樣的問題，其中并無非惡性細胞的存在。但是基于細胞株的方法并不能反應(yīng)和捕獲所有胃癌的變化亞型。例如，已經(jīng)證實了無法從胃癌組織中獲得永生化的癌細胞株，而目前所有的胃癌細胞株都是來自轉(zhuǎn)移灶或者腹水，而非原發(fā)病灶。

    所以本研究有2個主要目的，（1）利用相對大樣本（248例）的胃癌原發(fā)病灶，開發(fā)一種性能優(yōu)良的胃腺癌分子分型模型，并在不同人群來源的另外70例胃癌患者中驗證該模型；（2）確定不同亞型的胃腺癌的生物、臨床、潛在治療反應(yīng)的不同特點。

    圖1. 基因芯片非監(jiān)督聚類結(jié)果

    研究要點：

    同樣是胃腺癌卻在生物學(xué)特性、對化療藥物、靶向治療藥物的治療反應(yīng)有著很大的異質(zhì)性。

    作者將相對大樣本胃癌人群和胃癌細胞株結(jié)合起來，通過基因芯片研究胃腺癌基因表達譜模式，在此基礎(chǔ)上進行非監(jiān)督聚類等統(tǒng)計分析，將胃腺癌分為增值型、代謝型、間質(zhì)型三個亞型。不同亞型具有不同的生物學(xué)特性，對治療藥物反應(yīng)不同。

    該研究結(jié)果有助于針對不同亞型的胃癌患者選擇更具有針對性的治療方案。

    幾乎所有的胃癌病理類型均為腺癌，在病人中有很大的異質(zhì)性。新加坡杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院計算生物中心的Zhengdeng Lei等人根據(jù)不同生物學(xué)特性和對化療藥物、靶向治療藥物的不同反應(yīng)對胃腺癌進行分子分型。

    利用非監(jiān)督聚類法、一致性層次聚類與迭代特征選擇等魯棒性分析方法比較了248例胃癌組織基因譜表達模式，共鑒定出3種主要亞型。在研究中作者開發(fā)了一種分類器對這些亞型進行分類，并從不同人群中選擇了70例腫瘤組織進行驗證。我們確立了不同的基因組和表觀遺傳學(xué)特性的亞型。利用臨床生存數(shù)據(jù)對不同亞型原發(fā)腫瘤對藥物治療的敏感性進行了鑒定。進一步在細胞系中采用高通量的藥物篩選對藥物敏感性進行了評估。

    作者成功鑒定了3種胃腺癌的亞型：增值型、代謝型、間質(zhì)型。增殖亞型的腫瘤具有高水平的基因組不穩(wěn)定性、TP53突變以及DNA低甲基化。代謝亞型的癌細胞較其他亞型的腫瘤而言，對5-氟尿嘧啶的敏感性更高。而且在2個獨立分組的患者中，腫瘤類型為代謝型的患者經(jīng)5-氟尿嘧啶治療有更好的獲益。間質(zhì)型的腫瘤包含有具有腫瘤干細胞特性的細胞類型，在體外此類亞型的細胞株對磷脂酰肌醇3激酶-AKT-mTOR抑制劑有特殊的敏感性。

    上述結(jié)果表明，根據(jù)基因表達的不同模式，作者將胃癌劃分為3個亞型，并在獨立的腫瘤模型中進行了驗證。不同的亞型具有不同的分子特征、基因表達特征以及不同的對藥物治療的反應(yīng)性。這些研究信息有助于針對不同亞型的胃癌患者選擇更具有針對性的治療方案。