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腎纖維化與結(jié)締組織生長因子相關(guān)性的研究進(jìn)展

2012-12-05 19:24 閱讀:2162 來源:愛愛醫(yī) 責(zé)任編輯:鄺兆進(jìn)
[導(dǎo)讀] 腎纖維化是各種腎臟疾病慢性進(jìn)展直至發(fā)生終末期腎病的共同通路,對腎纖維化的研究也就顯得非常重要。在腎纖維化過程中,無論是腎小球還是小管間質(zhì),結(jié)締組織生長因子(CTGF)都成為各種腎臟病纖維化發(fā)展過程中的一個十分重要的標(biāo)志物、調(diào)節(jié)物及以后的治療目標(biāo)

  腎纖維化是各種腎臟疾病慢性進(jìn)展直至發(fā)生終末期腎病的共同通路,對腎纖維化的研究也就顯得非常重要。在腎纖維化過程中,無論是腎小球還是小管間質(zhì),結(jié)締組織生長因子(CTGF)都成為各種腎臟病纖維化發(fā)展過程中的一個十分重要的標(biāo)志物、調(diào)節(jié)物及以后的治療目標(biāo)。CTGF功能復(fù)雜多樣,它參于組織損傷的修復(fù)、臟器組織的纖維化、血管形成、細(xì)胞存活與凋亡、細(xì)胞的黏附、轉(zhuǎn)移及DNA的合成;是其通過與許多的細(xì)胞因子、生長因子、黏附分子、受體、環(huán)境、機(jī)械壓力及復(fù)雜的信號通路共同完成。David等利用轉(zhuǎn)基因動物模型,對CTGF促纖維化的角色提出了新的問題。David對動物經(jīng)過轉(zhuǎn)基因處理后,測得肝、腎、心、肺臟組織中的CCN2都有持繼的高表達(dá),而這些動物模型并沒有誘發(fā)任何臟器的纖維化。同時,他們又對此動物經(jīng)過鏈脲霉素來誘導(dǎo)I型糖尿病模型后,測得腎系膜細(xì)胞,足細(xì)胞都比野生型動物經(jīng)過鏈脲霉素來誘導(dǎo)I型糖尿病模型損傷更嚴(yán)重。他們認(rèn)為CCN2對纖維化病理具有惡化作用。因此,David認(rèn)為,CCN2驅(qū)動纖維化在問題上,有時候能,有時候不能,要根據(jù)具體環(huán)境 。

1、CTGF與腎小管上皮細(xì)胞

  間質(zhì)纖維化幾乎是所有腎臟疾病進(jìn)展到終末期。腎衰竭的共同病理途徑。成纖維母細(xì)胞(MFB)來源于腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,此種現(xiàn)象被稱為上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(epi-thelial-mesenchymal transformation,EMT)。近年研究表明,腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是腎間質(zhì)纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)之一。以前的研究都已經(jīng)證明了CTGF與腎小管間質(zhì)纖維化有密切關(guān)系,因而CTGF與EMT就有著密不可分的關(guān)系,且經(jīng)證實,CTGF有著明顯的促進(jìn)EMT過程 。

2、各細(xì)胞因子對CTGF的調(diào)控

  CTGWCCN3-NOV/CCN2的負(fù)性調(diào)節(jié)因子 CTGF/CCN2與NOV/CCN3同屬CCN蛋白家族;NOV/CCN3(nephro-blastoma-overexpressed)首次是在成髓細(xì)胞白血癥相關(guān)病毒-1誘導(dǎo)禽流感腎母細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。隨后其他研究人員又發(fā)現(xiàn),NOV/CCN3能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和血小板源性生長因子(PDGF)依賴性腎小球細(xì)胞增殖。CCN3能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的促炎癥基因VCAM-1的表達(dá)。正由于CCN3對內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥調(diào)節(jié)具有重要作用,對CCN3表達(dá)的控制也將成為對血管炎癥的一種治療前景。CCN3通過下調(diào)TGF-B誘導(dǎo)的CCN2的表達(dá),進(jìn)而抑制I型膠原蛋白合成,進(jìn)一步緩解或阻緩了腎纖維化的發(fā)展。CTGF表達(dá)升高已經(jīng)作為許多疾病進(jìn)程中的一個病理標(biāo)志物,但是CTGF瞬間的高表達(dá)只能引起一個瞬間的纖維反應(yīng)。因此,現(xiàn)在對CTGF引起纖維化的研究也深入到他對一些重要信號通路上。

3、CTGF與其他細(xì)胞因子

  IGH-1是通過高細(xì)胞外糖濃度上調(diào)的進(jìn)化的保守轉(zhuǎn)錄基因,在HK-2’腎小管上皮細(xì)胞系中,IGH-1的高表達(dá)增加了TGF-13誘導(dǎo)CTGF和纖連因子的表達(dá)。Murphy等證實在人糖尿病腎病及鼠梗阻型腎病模型中IGH-1都有表達(dá);IGH-1的表達(dá)擴(kuò)大TGF-Bl信號轉(zhuǎn)導(dǎo),并延長Smad3的磷酸化。Cyr61/CCN1與CTGF/CCN2同屬于一個家族;在細(xì)菌的誘導(dǎo)下,二者均可在上皮細(xì)胞中表達(dá) ;二者還同時調(diào)節(jié)yon Hippel-Lindau(VHL基因一種家族性腎癌基因)突變的腎癌細(xì)胞的促血管生成活性。Chinta-lapudi等研究認(rèn)為:(1)在體外實驗中,VHL基因突變的腎癌細(xì)胞展示出了促血管生成的特征;(2)Cyr61/CCNI與CTGF/CCN2在VHL基因突變的細(xì)胞中高表達(dá);(3)CCN因子都有助于腎癌細(xì)胞的促血管生成活性;(4)Cyr61/CCN1與CTGF/CCN2在腎癌細(xì)胞組織中高表達(dá)。

4、CTGF在腎臟的分泌

  在各種慢性腎臟病中,尿中CTGF的水平均有升高。如Aalten研究認(rèn)為在特發(fā)性膜性腎病中,尿中CTGF水平的升高預(yù)示病人的腎功能在惡化。Cheng等研究發(fā)現(xiàn),無論是在人慢性移植性腎?。–AN)還是在大鼠CAN模型中,在小管間質(zhì)細(xì)胞中,CTGF的表達(dá)都是升高的。同時尿中的CTGF水平與正常人或大鼠相比也明顯升高。Karin認(rèn)為腎近端小管功能障礙是尿中的CTGF的分泌的一個主要決定性因素;通過給嚙齒動物靜脈注射重組CTGF,分析CTGF的分泌情況通過研究認(rèn)為:(1)血清CTGF由腎小球濾過后,幾乎完全被腎近端小管重吸收,只有微小部分由尿排出體外。(2)通過抑制小管重吸,減少腎對CTGF的吸收而增加了尿中CTGF的水平。(3)在腎臟疾病中,尿中CTGF水平的升高與小管功能障礙緊密相關(guān)。(4)小管重吸收CTGF是通過巨蛋白(megalin)來完成的 。

5、CTGF在腎纖維化中的治療

  CTGF產(chǎn)生的主要抑制劑有cAMP、霍亂毒素、前列腺素E2、前列環(huán)素及其類似物、TNF-α、辛伐他汀和肝素等。FG-3019是CTGF的單克隆抗體。DomhhSfer等研究了FG-3019對胰腺的腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移的抑制 。同時,Aikawa等也研究了FG-3019在原位胰腺癌小鼠模型中,對腫瘤的生長,轉(zhuǎn)移,血管的形成抑制作用。FG-3019第一階段的臨床試用已經(jīng)有人做了研究。Adler等在第一階段臨床試驗中,研究了FG-3019對糖尿病患者的微量蛋白尿、蛋白尿的治療效果,同時對藥代動力學(xué)、劑量遞增試驗評估安全性都做了觀察。試驗過程中,存在輕度的不良事件發(fā)生,因能被藥物處理,而沒有中斷現(xiàn)象。對糖尿病微量蛋白尿、蛋白尿的治療均有不同程度的減輕。研究結(jié)果顯示:FG-3019有微小不良藥物反應(yīng),但尚可耐受,藥物代謝穩(wěn)定。然而進(jìn)一步的隨機(jī)、雙盲試驗有待進(jìn)行。


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