糖尿病皮膚損傷由自發(fā)性或外源性創(chuàng)面引起，其中糖尿病足的皮膚損傷發(fā)生率較高，其難愈性以及帶來的截趾（肢）風險，至今仍是臨床面臨的重大難題，需從糖尿病創(chuàng)面的發(fā)病機制來探尋較為有效的治療方法。在病程較長的糖尿病皮膚創(chuàng)面中存在高糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGE）的蓄積，可引起皮膚微環(huán)境的改變即“微環(huán)境污染”，進而引起細胞、基質(zhì)、組織等改變，包括諸多細胞因子失衡引發(fā)的一系列皮膚“隱性損害”等。另外傳統(tǒng)觀點認為，糖尿病創(chuàng)面形成和難 愈是由血管、神經(jīng)因素造成，然而此觀點不能完全解釋創(chuàng)面進展中的各種現(xiàn)象，針對它們的治療策略也未能解決創(chuàng)面難愈問題。因此，需高度重視皮膚組織的“隱性 損害”問題并結(jié)合血管與神經(jīng)的多方面細胞及分子生物學異常研究，尋找糖尿病創(chuàng)面難愈的機制。

　　高糖及AGE與“隱性損害”

　　糖尿病以高血糖為主要臨床判定標準，例如糖尿病大鼠皮膚中存在長期的高糖蓄積，且與血糖水平密切相關(guān)。在高糖環(huán)境下。糖的醛基與蛋白質(zhì)的氨基或 脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)自發(fā)產(chǎn)生非酶糖基化反應（又稱Maillard反應），最終形成不可逆轉(zhuǎn)化的AGE-1，且其隨著病程進展不斷蓄積。越來越多的證 據(jù)表明，AGE對糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展以及機體老化均起著重要作用，可通過直接作用和受體途徑引起組織、細胞功能的紊亂”。

　　體外實驗顯示，分別采用高糖、AGE-人血清白蛋白干預，可使KC、內(nèi)皮細胞和Fb活力下降，凋亡細胞比例增加，細胞貼壁能力減弱，并呈時效和量效關(guān)系；其中AGE的損害作用大于高糖，內(nèi)皮細胞的耐受性低于Fb。在糖尿病大鼠實驗中隨著病程進展，皮膚組織中的糖含量和AGE含量不斷增加，同時可 見表皮層及真皮層厚度變薄，表皮細胞增殖受抑，I、Ⅲ型膠原比例失調(diào)?；|(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）水平以及MMP-2／MMP-2組織抑制劑 （TIMP-2）比值明顯高于正常大鼠，炎性細胞局灶浸潤等。由此可見，高糖環(huán)境、AGE的蓄積與糖尿病皮膚組織的“隱性損害”密不可分。

　　糖尿病皮膚組織損害

　　皮膚組織學改變與正常大鼠比較，糖尿病大鼠表皮層厚度明顯變薄，層次欠清晰，部分細胞缺乏復層排列，棘細胞數(shù)量減少。隨著病程延長，糖尿病大鼠 表皮細胞層數(shù)減少至1-2層，棘細胞層、顆粒層明顯缺失，細胞形態(tài)不一致，皮膚厚薄不均。糖尿病大鼠真皮層膠原纖細，排列紊亂，Ⅲ型膠原分泌增加，I、Ⅲ 型膠原交織排列，部分膠原出現(xiàn)變性、斷裂，膠原變性區(qū)域可見慢性炎性細胞局灶浸潤。

　　糖尿病微血管改變

　　微血管障礙、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病變的典型變化，其大致程序為：微循環(huán)功能性改變一內(nèi)皮損傷一基底膜增厚一血黏度增 高一紅細胞聚集一血小板黏附和聚集一微血栓形成和（或）微血管閉塞。對于糖尿病微血管病變現(xiàn)存在多種學說，如多元醇通路學說、非酶糖基化學說、蛋白激酶c 系統(tǒng)學說、氧化應激學說及己糖胺通路學說等。該病變的發(fā)展受多種因素影響，發(fā)病機制尚未完全闡明。微血管在糖尿病創(chuàng)面未形成之前發(fā)生的病變，以及在創(chuàng)面愈 合過程中出現(xiàn)的血管形成困難和微循環(huán)障礙，均可能是糖尿病創(chuàng)面形成和難愈的重要原因。

　　糖尿病神經(jīng)改變

　　糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見、最復雜的慢性并發(fā)癥之一，引起糖尿病患者病死率和致殘率升高。在非外傷性截肢的原因中，50％--75％由神經(jīng) 病變型糖尿病足造成。該病變的病理改變主要為神經(jīng)遠端變性、神經(jīng)纖維喪失、階段性脫髓鞘和髓鞘再生，發(fā)病機制尚不完全清楚，目前大量研究認為主要病因是長 期嚴重的高血糖導致的代謝障礙、微循環(huán)異常和自身免疫紊亂。有研究證實，高糖和AGE蓄積是導致糖尿病皮膚神經(jīng)病變的重要原因，使糖尿病皮膚具有不同于正 常皮膚的創(chuàng)傷起點，可持續(xù)影響創(chuàng)面愈合進程并最終導致創(chuàng)面難愈。

　　糖尿病創(chuàng)面的難愈性可認為是在糖尿病皮膚、血管及神經(jīng)等“隱性損害”基礎上引發(fā)的一系列修復失調(diào)與損害共存的局面，以及兩方面相互制衡、相互影 響的惡性循環(huán)。要解決糖尿病創(chuàng)面難愈問題，控制血糖無疑仍是預防和治療的首要任務。糖尿病皮膚組織損傷和血管、神經(jīng)病變之間是否存在先后順序，或者相互制 約關(guān)系，目前有關(guān)研究還較為罕見，仍需我們繼續(xù)探索。