睡行癥（sleepwalking or somnambulism），也被稱為夢游癥，是在慢波睡眠期出現(xiàn)的、以睡眠中行走等一系列復(fù)雜行為為主要表現(xiàn)的睡眠障礙。睡行癥多發(fā)于兒童期，偶爾發(fā)生于成人。睡行癥發(fā)作時表現(xiàn)為從簡單地在床上坐起直到行走，到處漫游，甚至狂亂地企圖“逃跑”，睡眠行走時可引起摔跤或受傷等意外，常伴有一些不恰當(dāng)行為，例如，于凌晨在廚房做飯、隨地小便、攻擊他人等，發(fā)作過程中任何時候均不清醒。睡行癥患者發(fā)作后其運動活動可自發(fā)中止，可以回到床上躺下繼續(xù)睡覺，事后不能回憶發(fā)作癥狀。睡行癥發(fā)生于第一或第二個睡眠周期之末的慢波睡眠期即睡眠的非快速動眼相（non-rapid eye movement，NREM）第3～4期。因此，在夜間的前1/3睡眠時間或其他慢波睡眠增多時，則發(fā)作最為明顯。睡眠剝奪、身體內(nèi)部刺激如膀胱膨脹或外部刺激如噪音可促發(fā)睡行癥的發(fā)作。除此之外，更為重要的是，某些藥物例如安眠藥、抗精神病藥物、抗抑郁劑、抗躁狂劑等可以誘發(fā)或加重睡行癥發(fā)生，由藥物誘發(fā)或引起的睡行癥通常被稱為藥物性睡行癥。本文重點探討藥物性睡行癥的常見致病藥物與防止。

    1.藥物性睡行癥的常見致病藥物

    1.1 安眠藥
    1.1.1 唑吡坦
    1994年，Mendelson等首次報道了唑吡坦可引起睡行癥，此后，關(guān)于唑吡坦引起睡行癥的報道逐漸增多，據(jù)澳大利亞藥物不良反應(yīng)（ADR）咨詢委員會稱，在2002年唑吡坦上市的第1年即收到16份該藥致睡行癥的報告。最近，來自不同作者的6例病例報告中，患者在睡行癥發(fā)作時表現(xiàn)各不相同：１例患者在凌晨試圖向割草機中加汽油準(zhǔn)備修剪草坪，結(jié)果汽油灑得滿地都是；１例患者于凌晨在走廊上爬行，并告訴護士自己“要去做彌撒”，事后無回憶；還有患者在夜間做飯后自己飽餐一頓，當(dāng)家屬與其說話時患者毫不理會，次晨患者對此事毫無記憶。引起睡行癥的唑吡坦劑量均為10mg睡前服用，睡行癥發(fā)作出現(xiàn)在開始服唑吡坦的第1晚或前幾晚服藥后的1～3小時內(nèi)，其中3例未合并其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥，3例合并抗抑郁藥（文拉法辛、帕羅西汀），1例合并抗精神病藥（阿立哌唑和喹硫平），1例睡前同時服用了佐匹克隆15mg。
    1.1.2 苯二氮卓類藥物
    由于苯二氮卓類通常不增加慢波睡眠，故關(guān)于苯二氮卓類引起睡行癥的報道較少，文獻中僅見到國內(nèi)關(guān)于阿普唑侖和羥氯安定引起睡行癥的報道9，其中１例患者睡前服0.8mg阿普唑侖入睡后又于深夜23點30分起床吃東西，吃完后往臉盆中小便，然后上床睡覺，次晨醒來后對夜間發(fā)生事情無回憶，并責(zé)怪他人往自己臉盆中小便，連續(xù)幾天均如此。
    1.1.3 其它
    安眠酮（又稱甲喹酮，methaqualone）曾是20世紀(jì)60～70年代廣泛使用的安眠劑， 后關(guān)于其不良反應(yīng)的報道逐漸增多，Huapaya等于1979年報道了7例藥物性睡行癥中就有4例是由于安眠酮引起，表現(xiàn)為夜間打開房門并試圖駕車外出等。安眠酮的用量為200～300mg睡前服用，這4例患者還分別合并使用了酒精、異戊巴比妥鈉（50mg）和司可巴比妥鈉（50mg）混合劑、泰爾登、甲硫達嗪等作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。正是由于安眠酮有較多的毒副作用以及成癮性，該藥目前已經(jīng)不用于安眠，而成為了國家管制的精神藥品。

    1.2 抗精神病藥物
    1.2.1 典型抗精神病藥物
    1979年，Huapaya等報道的7例藥物性睡行癥中就有1例是由于抗精神病藥物引起，這例30歲分裂情感樣精神病患者在每晚睡前服用100mg泰爾登和6mg奮乃靜后出現(xiàn)了睡行癥發(fā)作（凌晨在大街游蕩），將泰爾登減量至65mg后睡行癥發(fā)作消失；這是傳統(tǒng)抗精神病藥物引起睡行癥較早的報道。之后，Goldbloom等于1984年報道了1例52歲精神分裂癥患者氯丙嗪加量至300mg/d時出現(xiàn)了夜間在廚房漫游，將身份證扔到垃圾箱等異常行為，但患者事后并無回憶。此后，關(guān)于舒必利、氯氮平引起睡行癥的報道陸續(xù)出現(xiàn)。上述傳統(tǒng)抗精神病藥物致睡行癥一般劑量較大，且多為晚上或睡前服用。
    1.2.2 非典型抗精神病藥物
    Kolivakis等于2001年報道2例精神分裂癥患者奧氮平劑量逐漸加至20mg（睡前服用）后出現(xiàn)了睡行癥，將奧氮平減量至5mg時睡行癥發(fā)作減少，停用奧氮平后睡行癥發(fā)作消失，這可能是非傳統(tǒng)抗精神病藥物引起睡行癥的最早報道。喹硫平也可引起睡行癥，最近，Hafeez等報道了2例喹硫平致睡行癥病例，其中1例分裂情感性精神病患者在喹硫平加量至200mg（睡前服用）時出現(xiàn)了睡行癥發(fā)作：夜間以朦朦朧朧的狀態(tài)在房間內(nèi)閑逛，打開冰箱吃東西，進入浴室，之后回到床上入睡；另1例注意缺陷多動綜合征患者在喹硫平加量至400mg（睡前服用）時出現(xiàn)了睡行癥發(fā)作：夜間睡覺時大喊大叫，從床上跳下來，砸壞東西，攻擊家屬，次晨醒來對當(dāng)晚發(fā)作不能回憶。目前尚未見利培酮致睡行癥的報道。

    1.3 抗躁狂藥物
    早在1979年， Charney等就系統(tǒng)研究了114例聯(lián)合使用鋰鹽和抗精神病藥物（甲硫達嗪、奮乃靜、氟哌啶醇、氯丙嗪）的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10例有睡行癥發(fā)作，charney認(rèn)為鋰鹽和抗精神病藥物同時使用時容易導(dǎo)致睡行癥，但該研究并未說明鋰鹽單獨使用是否也會引起睡行癥發(fā)作。1999年，Landry等的大規(guī)模病例隨訪研究回答了上述問題，該研究共納入了389例使用鋰鹽治療的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27例有睡行癥發(fā)作，其中6例使用鋰鹽單藥治療，21例聯(lián)合使用其它藥物如抗抑郁劑、抗精神病藥物、苯二氮卓類藥物、丙戊酸鈉等；這27例藥物性睡行癥患者中有12例在兒童期曾有過睡行癥發(fā)作。Landry認(rèn)為，鋰鹽單獨使用和聯(lián)合使用均可導(dǎo)致睡行癥發(fā)作，睡行癥的發(fā)生與原發(fā)精神疾病無關(guān)，兒童期睡行癥發(fā)作病史增加了服用鋰鹽誘發(fā)睡行癥的可能性。

    1.4 抗抑郁劑
    關(guān)于抗抑郁劑致睡行癥多為個案報道，Huapaya等報道了1例50歲的抑郁癥患者睡前服用50mg阿米替林（在服用阿米替林前飲用了威士忌）后在凌晨2點起床刮胡子，準(zhǔn)備上班，被家人喚醒后對發(fā)生的事情沒有記憶。后來，F(xiàn)errandiz-Santos18的報道也再次證實了阿米替林可引起睡行癥。不只是阿米替林等三環(huán)類抗抑郁劑可引起睡行癥，新型抗抑郁劑也能引起睡行癥。Kawashima 等報道了1例5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）帕羅西汀致睡行癥的病例；Khazaal等報道了1例33歲男性在戒煙時服用安非他酮（150mg 早晚各1次），服藥3天后于凌晨1點（睡后約2小時）在房間內(nèi)走動，給朋友打電話，醒后對此無記憶。Kunzel 等報道了1例在兒童期有睡行癥病史的抑郁癥患者在接受瑞波西汀（8mg/d）單藥治療2周后出現(xiàn)了夜間在室內(nèi)漫游、開門和說話，當(dāng)瑞波西汀減量至4mg/d后上述發(fā)作消失。

    1.5 其它藥物
    Varkey等報道，1例偏頭痛患者在使用托吡酯（100mg/d）治療時被人發(fā)現(xiàn)凌晨2點赤身裸體站在室外，被人當(dāng)作了小偷并遭毆打。此外，還有關(guān)于環(huán)丙沙星、心得安等藥物引起睡行癥的個案報道。

    2.藥物性睡行癥的病因或危險因素

    Iruela認(rèn)為以下三要素是藥物性睡行癥的危險因素：睡行癥既往史、增加慢波睡眠的藥物、身體內(nèi)外部刺激，并認(rèn)為診斷藥物性睡行癥需具備上述三要素?？蓪嶋H上，藥物性睡行癥的危險因素很多，具體可以歸納為以下幾類：

    2.1 睡行癥既往史
    在文獻報道的64例藥物性睡行癥患者中就有17例（26.5%）在兒童或少年期有過睡行癥發(fā)作。由此看來，兒童或少年期睡行癥病史是藥物性睡行癥重要的危險因素。

    2.2 藥物
    藥物自然是藥物性睡行癥最為重要的危險因素，由文獻可總結(jié)出，引起睡行癥的藥物有以下幾個特點：第一，能引起睡行癥的藥物主要為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，其中以非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥物（如唑吡坦）、鋰鹽、和抗精神病藥物更為多見，這些藥物的共同特點是能夠增加慢波睡眠（NREM的3期和4期）；第二，藥物多在晚上或睡前服用，睡行癥發(fā)生于服藥后的0.5～2小時（即第一個睡眠周期NREM的3期和4期）；第三，往往在最初服藥時出現(xiàn)，文獻報道，睡行癥多發(fā)生于用藥2周之內(nèi)，甚至首次用藥即可出現(xiàn)；第四，劑量較大，例如唑吡坦10mg、鋰鹽1500mg以上甚至2400mg、奧氮平20mg等；第五，聯(lián)合用藥，例如鋰鹽和抗精神病藥合并使用，非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥物和抗抑郁劑、抗精神病藥物聯(lián)合使用。

    2.3 酒精依賴
    有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)服用作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物同時大量飲酒容易出現(xiàn)睡行癥，認(rèn)為酒精依賴是藥物性睡行癥的一項危險因素。究其原因，可能是由于酒精可以增加慢波睡眠。

    2.4 睡眠剝奪
    睡眠剝奪后再入睡會出現(xiàn)反應(yīng)性的慢波睡眠增加，如果同時再使用一些增加慢波睡眠的藥物，就增加了睡行癥發(fā)生的可能性。因此，睡眠剝奪是藥物性睡行癥的危險因素之一。

    2.5 其它
    偏頭痛、發(fā)熱、精神壓力和身體內(nèi)部刺激如膀胱膨脹或外部刺激如噪音，均是藥物性睡行癥的危險因素7。

    3.藥物引起睡行癥的發(fā)生機制

    睡行癥在睡眠障礙分類中屬于異態(tài)睡眠（parasomnias）中的覺醒障礙（arousal disorder），而神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠和覺醒周期的調(diào)節(jié)中起了重要作用。因此，雖然睡行癥的病因和發(fā)生機制尚不十分清楚，但睡行癥被認(rèn)為是由于神經(jīng)遞質(zhì)的異常所致。藥物性睡行癥則可能是由于某些特殊的藥物作用于在睡眠覺醒周期中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)而引起，目前研究比較多的神經(jīng)遞質(zhì)是γ-氨基丁酸（GABA）和5-羥色胺（5-HT）。

    3.1 GABA
    GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA是通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮生理作用的，GABAA受體在生理狀態(tài)下參與睡眠各個方面的調(diào)節(jié)，包括對非快速動眼相（NREM）睡眠和快速動眼相（rapid eye movement，REM）睡眠的產(chǎn)生和維持。許多鎮(zhèn)靜催眠藥物例如巴比妥、苯二氮卓類、唑吡坦、佐匹克隆等均通過作用于GABAA受體而發(fā)揮鎮(zhèn)靜的藥理作用。由于這些藥物作用于不同的腦區(qū)、GABAA受體不同的亞單位、以及和受體的親和力不同，其對睡眠周期的影響也有所不同，臨床作用及不良反應(yīng)也有差異25。唑吡坦選擇性作用于GABAA受體的α1亞單位（苯二氮卓I型受體），并不減少慢波睡眠甚至能增加慢波睡眠。一項關(guān)于唑吡坦對睡眠結(jié)構(gòu)的研究結(jié)果表明，服用唑吡坦患者的慢波睡眠時間明顯長于服用苯二氮卓類藥物的患者，故而唑吡坦可以誘發(fā)睡行癥26。而苯二氮卓類藥物作用于GABAA受體的α1和α2α3亞單位（苯二氮卓I型和II型受體），能縮短慢波睡眠（NREM第3期和第4期）和REM睡眠，因此能夠治療睡行癥。

    3.2 5-羥色胺
    也有學(xué)者提出了睡行癥的5-羥色胺學(xué)說，認(rèn)為5-羥色胺和覺醒有關(guān)，腦部的5-羥色胺水平增高導(dǎo)致了睡行癥發(fā)作。這一學(xué)說得到了動物實驗的證實，給小鼠腦部注射5-羥色胺可引起小鼠的異常覺醒。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可以增加5-羥色胺水平從而引起慢波睡眠增加，以至于引起睡行癥。鋰鹽引起睡行癥可能與其增加了5-羥色胺釋放和增強了5-羥色胺作用有關(guān)。奧氮平可以通過阻斷5-羥色胺的5-HT2c受體而增加慢波睡眠，這可能是奧氮平引起睡行癥的機制。

    4.藥物性睡行癥的防止

    正是由于藥物可以誘發(fā)睡行癥，引起復(fù)雜睡眠相關(guān)行為（complex sleep-related behaviors）例如睡眠中開車（sleep-driving）而事后對此毫無記憶，美國食品與藥品管理局（FDA）要求所有鎮(zhèn)靜安眠藥物生產(chǎn)商應(yīng)在其產(chǎn)品說明中使用更為明確的語言以說明這些藥物有致復(fù)雜睡眠相關(guān)行為的潛在風(fēng)險28。以下措施有助于預(yù)防和控制藥物性睡行癥。

    4.1 減少睡行癥的其它危險因素。例如睡前不飲酒、減少睡眠剝奪、睡前排空膀胱、睡眠環(huán)境安靜等。

    4.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物使用的注意事項。第一，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物使用時應(yīng)緩慢加量；第二，如果藥物（例如鋰鹽、抗精神病藥物和抗抑郁劑等）不是用于鎮(zhèn)靜目的，則最好分次服用或白天服用，以減少晚上或睡前服用劑量。第三，對于具有較多危險因素可能發(fā)生藥物性睡行癥的患者（例如有睡行癥既往史同時要使用增加慢波睡眠的藥物），可同時合并使用能減少慢波睡眠的藥物例如苯二氮卓類藥物。

    4.3 注意居室環(huán)境安全。危險物品應(yīng)遠(yuǎn)離居室以防萬一出現(xiàn)睡行癥時發(fā)生自傷或傷人事件。

    4.4 一旦出現(xiàn)藥物性睡行癥。減少致睡行癥可疑藥物的劑量甚至停用?？墒顾幬镄运邪Y發(fā)作減少或停止，甚至有個別病例停止晚上睡前服用藥物改為早上和中午口服也能使睡行癥發(fā)作停止。同時，還可使用能減少慢波睡眠的藥物。苯二氮卓類藥物例如氯硝西泮和地西泮均能減少NREM的第3期和第4期，能夠有效抑制或治療睡行癥，其中氯硝西泮是文獻報道最多的、最為常用的治療睡行癥的藥物29，尤其適用于因病情需要不能停用致睡行癥藥物時。例如，Goldbloom等報道一例52歲女性在使用氯丙嗪350mg/d后出現(xiàn)了睡行癥，一周發(fā)作數(shù)次，發(fā)作長達5年時間，將氯丙嗪更換為氟哌啶醇后仍有睡行癥發(fā)作，予以氯硝西泮2.5mg 睡前口服后發(fā)作減少，將氯硝西泮加量至5mg后發(fā)作停止。

    5.結(jié)語

    藥物性睡行癥值得關(guān)注，晚上或睡前服用較大劑量的非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥物、鋰鹽、抗精神病藥物等藥物可引起藥物性睡行癥，藥物性睡行癥可能是由于這些藥物作用于在睡眠覺醒周期中起重要作用的神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸（GABA）和5-羥色胺（5-HT）致慢波睡眠增加而引起，停用致睡行癥藥物同時予以苯二氮卓類藥物是藥物性睡行癥的主要治療方法。