2015年ASCO年會于5月29日—6月2日在美國芝加哥召開。5月30日下午消化系統(tǒng)（結(jié)直腸）腫瘤口頭報告專場上，一項摘要號為3508的HERACLES試驗，在HER2擴增的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中，評估了曲妥珠單抗和拉帕替尼的療效。整理如下：

    來自意大利的研究人員在HER2擴增，KRAS,2號外顯子野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，將曲妥珠單抗（T）和拉帕替尼（L）與標(biāo)準(zhǔn)方案的II臨床試驗已完成（臨床試驗信息：2012-002128-33）。

    納入研究的對象是經(jīng)氟尿嘧啶，奧沙利鉑，伊立替康，貝伐珠單抗，西妥昔單抗或帕尼單抗治療后進展，且HER2+[>50%的細胞IHC3+或2+,同時FISH陽性（HER2:CEP17>2）]的腫瘤患者。拉帕替尼口服給藥，每日1次，曲妥珠單抗靜脈給藥，每周一次，均為標(biāo)準(zhǔn)劑量。每8周評效一次。研究的主要終點是客觀反應(yīng)（OR,RECIST v1.1）。預(yù)計研究觀察到的陽性O(shè)Rs為6/27（α=0.05;β=85%;H1=30%）。依次測定收集液體的HER2 ctDNA（ddPCR/NGS法）和胞外（ECD）血漿水平（ELISA法）直至疾病進展。

    截至2015年1月31日，該研究篩選出913例患者，發(fā)現(xiàn)HER2陽性者44例（4.8%），其中23例符合評價標(biāo)準(zhǔn)：2F/21M,中位年齡63歲（r=40-86），ECOG PS評分≤1,中位既往方案數(shù)為5（r=3-8）。主要終點ORs為8/23[7 PR,1 PRunc（時間短）；ORR=35%（95%CL 20-55）];8例PR的患者中有7例為HER2 IHC3+.療效持續(xù)時間為8+、12+、14+、24、24.5+32、54+和55+周。中位疾病進展時間為5.5個月（95%CL3.7-9.8）。

    毒副反應(yīng)僅限于2級腹瀉、乏力、皮疹（1例3級）。2/3 ORs、0/2無反應(yīng)，以及2/2 ORs,0/6 SD或PD的患者出現(xiàn)了HER2+ ctDNA與ECD水平的下降。本研究同步呈現(xiàn)HER2基因量的相關(guān)分析探索和指定病例的外顯子分析。

    5%的KRAS基因2號外顯子野生型mCRC患者伴有HER2基因擴增。HERACLES試驗的研究對象為標(biāo)準(zhǔn)方案（包括EGFR靶向藥物）深度治療后的患者，其主要終點客觀反應(yīng)達8/23,表明雙重抗HER2治療是有效的，值得進一步該方案早期應(yīng)用于HER2陽性mCRC患者的臨床評估。HERACLES試驗由Associazione Italiana Ricerca Cancro資助。臨床試驗信息：2012-002128-33.

    閱讀原文摘要

    Trastuzumab and lapatinib in HER2-amplified metastatic colorectal cancer patients （mCRC）： The HERACLES trial.（Abstract 3508）Authors:Salvatore Siena, Andrea Sartore-Bianchi,et al.

    Session Type:Oral Abstract Session

    Background:We conducted a phase II of trastuzumab （T） and lapatinib （L） in HER2-amplified, KRAS exon 2 wild-type, mCRC pts resistant to standard therapies （HERACLES Trial EudraCT 2012-002128-33）。

    Methods:Pts progressing after fluoropyrimidines, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab or panitumumab were eligible if tumor was HER2+ [IHC3+ or 2+ and FISH positive （HER2:CEP17 > 2） in > 50% cells]. L was given po qd, T iv qw at standard doses. Response was assessed q 8 wks. The primary end-point was objective response （OR, RECIST v1.1）。 To consider the study positive 6/27 ORs had to be observed （α = 0.05; β = 85%; H1 = 30%）。 Serial liquid biopsies for HER2 ctDNA （ddPCR/NGS） and ectodomain （ECD） plasma levels （ELISA） were collected until progression.

    Results:As of Jan 31 2015, 913 pts were screened, 44 found HER2+ （4.8%）， and 23 eligible and evaluable: 2F/21M, median age 63 （r = 40-86）， ECOG PS ≤ 1, median prior regimens 5 （r = 3-8）。 Primary endpoint was met with 8/23 ORs [7 PR, 1 PRunc （too early）； ORR = 35% （95% CL 20-55）]; 7/8 ORs were observed in HER2 IHC3+ pts. Responses lasted: 8+, 12+, 14+, 24, 24.5+ 32, 54+ and 55+ weeks. Median time to progression was 5.5 months （95% CL 3.7-9.8）。 Toxicity was limited to G2 diarrhea, fatigue, and rash （1 G3）。 HER2+ ctDNA and ECD levels decreased in 2/3 ORs and 0/2 non responders and in 2/2 ORs 0/6 with SD or PD, respectively. Exploratory correlative **yses of HER2 gene dosage will be presented together with exome **ysis of index cases.

    Conclusions:HER2 is amplified in 5% of WT exon 2 KRAS mCRC patients. The HERACLES trial met its primary endpoint with 8/23 objective responses in pts heavily pretreated with standard therapies, including EGFR-targeted agents, indicating that the dual anti HER2 therapy is effective and deserves further clinical assessment in earlier lines of treatment of HER2+ mCRC patients. HERACLES is funded by Associazione Italiana Ricerca Cancro. Clinical trial ***rmation: 2012-002128-33.