作者：北京大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科 王琛，高洪偉，洪天配

    人工胰腺的研發(fā)背景和歷史沿革

    業(yè)已證實，強(qiáng)化血糖控制可延緩糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。胰島素強(qiáng)化治療是1型糖尿?。═1DM）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，也是部分2型糖尿?。═2DM）患者的治療選擇。隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，目前已有多種新型胰島素制劑問世。然而，對于許多需要胰島素強(qiáng)化治療的糖尿病患者而言，其糖化血紅蛋白（HbA1c）水平仍難以達(dá)標(biāo)，并且胰島素強(qiáng)化治療可使低血糖風(fēng)險顯著增高，從而增加患者腦死亡風(fēng)險。因此，多次胰島素注射的傳統(tǒng)強(qiáng)化治療方案存在明顯的缺陷。

    隨著電子科技的發(fā)展，人工胰腺（artificial pancreas）裝置日趨走向成熟，有望成為強(qiáng)化血糖控制的新方案。人工胰腺是指采用電子機(jī)械的方法來替代胰腺內(nèi)分泌的功能。鑒于胰島是胰腺內(nèi)分泌部分，因此這種人工臟器的正確命名應(yīng)該是人工胰島更為確切，但目前國際上仍普遍沿用“人工胰腺”這樣的傳統(tǒng)名稱。根據(jù)胰島的生理學(xué)，便可預(yù)知人工胰腺的概念，那就是人工替代胰腺內(nèi)分泌功能從而把血糖控制在生理范圍以內(nèi)的裝置。人工胰腺由3個基本部分組成：①連續(xù)血糖測定裝置：血糖變化的傳感器；②胰島素需要量計算裝置：根據(jù)血糖測定值計算出適當(dāng)胰島素輸注量的計算機(jī)系統(tǒng)；③根據(jù)計算機(jī)指令進(jìn)行輸注的裝置：胰島素（或其他激素）的貯存器和輸注泵。

    動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（continuous glucose monitoring system，CGMS）已有多種產(chǎn)品獲準(zhǔn)在臨床上使用，其通過檢測組織間液的葡萄糖水平來代表血糖水平。雖然與真正血糖水平之間存在一定的差異，并且具有一定的檢測遲滯，但是單獨應(yīng)用CGMS已被證實可改善血糖控制，并且減少低血糖風(fēng)險。持續(xù)皮下胰島素輸注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）又稱為胰島素泵，使用可攜帶的電子機(jī)械微泵系統(tǒng)模擬正常人的生理性胰島素分泌模式進(jìn)行胰島素輸注，從而達(dá)到使糖尿病患者血糖水平控制在接近正常水平的目的，該技術(shù)目前已在臨床上廣泛使用。

    人工胰腺的概念及相關(guān)研究始于1970年左右，但長期未能取得突破。CGMS與CSII組成的“雙C組合”是人工胰腺的前提條件。雙C組合就是“開環(huán)”（open loop）系統(tǒng)，CGMS與CSII之間缺少了一個環(huán)節(jié)，不能實現(xiàn)胰島素輸注速率的自動調(diào)節(jié)?？刂扑惴ǎ╟ontrol algorithm）的誕生和完善使人工胰腺成為可能。具有控制算**能的裝置可接收CGMS回報的血糖監(jiān)測數(shù)據(jù)，據(jù)此計算并實時自動調(diào)節(jié)胰島素的輸注速率。CGMS、控制算法裝置及CSII共同組成了“閉環(huán)”（closed loop）胰島素輸注系統(tǒng)，此即所謂的人工胰腺。

    人工胰腺的不同模式及其研究進(jìn)展

    1、暫停胰島素輸注模式（suspended insulindelivery）

    最簡單的閉環(huán)胰島素輸注模式是在檢測到血糖低于某一閾值時暫?；A(chǔ)胰島素輸注一段時間，此即低血糖暫停模式（low-glucose suspend）或基于閾值的胰島素泵中斷模式（threshold-based insulin pump interruption）。這種模式是最容易實現(xiàn)對于低血糖狀態(tài)進(jìn)行糾正的操作模式，并且很少增加閉環(huán)系統(tǒng)的額外計算負(fù)擔(dān)。該模式雖然不能防止低血糖發(fā)生，但可限制低血糖的持續(xù)時間和嚴(yán)重程度。嚴(yán)重低血糖大多數(shù)出現(xiàn)在夜間，患者通常無法及時蘇醒以應(yīng)對低血糖，持續(xù)時間較長的低血糖可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。因此，該模式有助于預(yù)防嚴(yán)重低血糖事件及其所致的癲癇發(fā)作。

    Buckingham等以40例T1DM患者作為研究對象，均使用新型胰島素泵進(jìn)行治療。14例患者關(guān)閉暫停胰島素輸注模式，逐漸增加基礎(chǔ)胰島素輸注量以誘發(fā)低血糖，其中93%的患者出現(xiàn)夜間低血糖。26例患者啟動暫停胰島素輸注模式，逐漸增加基礎(chǔ)胰島素輸注量以誘發(fā)低血糖，當(dāng)系統(tǒng)檢測到血糖＜3.3 mmol/L時，胰島素暫停輸注，可使75%的患者避免發(fā)生夜間低血糖，使夜間低血糖事件總數(shù)減少84%，同時未見血糖反跳。美敦力公司生產(chǎn)的一款帶有低血糖暫停模式的傳感器增強(qiáng)型胰島素泵（Paradigm VEO）已獲準(zhǔn)在多個國家上市，其可顯著減少低血糖，尤其是夜間低血糖，并且不增加酮癥和高血糖的風(fēng)險。

    最近公布的一項多中心、隨機(jī)雙盲對照臨床試驗共入組247例有夜間低血糖記錄的T1DM患者，將其隨機(jī)分為帶有閾值暫停功能或沒有該功能（對照）的傳感器增強(qiáng)型胰島素泵兩組，進(jìn)行為期3個月的治療，暫停胰島素輸注的閾值設(shè)定為3.9mmol/L，暫停輸注時間為2小時。結(jié)果顯示，兩組HbA1c的變化相似，閾值暫停組夜間低血糖的曲線下面積平均值較對照組降低37.5%，夜間低血糖事件頻率較對照組減少31.8%，傳感器所顯示的夜間血糖值在不同低血糖程度（＜2.8mmol/L、2.8mmol/L——＜3.3mmol/L及3.3mmol/L——＜3.9mmol/L）的百分比較對照組顯著降低（均為P＜0.001）。上述結(jié)果提示，在歷時3個月的治療中，帶有閾值暫停功能的傳感器增強(qiáng)型胰島素泵治療在不升***bA1c的前提下可減少夜間低血糖事件。

    該模式的發(fā)展方向是在達(dá)到低血糖閾值之前就能暫時關(guān)閉胰島素泵。Dassau等建立一種實時預(yù)測低血糖的運(yùn)算方法，這種方法可在出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖并發(fā)癥之前及時發(fā)現(xiàn)即將發(fā)生的低血糖事件，從而自動暫?；A(chǔ)胰島素輸注。

    2、夜間閉環(huán)模式（overnight closed loop）

    50%以上的低血糖事件和幾乎全部的嚴(yán)重低血糖均發(fā)生在夜間睡眠時。因此，夜間血糖控制（尤其是減少低血糖發(fā)作）是糖尿病控制的重點。夜間血糖控制不受進(jìn)餐和運(yùn)動的影響，故夜間閉環(huán)模式更易實現(xiàn)夜間血糖的平穩(wěn)控制。

    在一項閉環(huán)系統(tǒng)的研究中，19例兒童T1DM患者（5——18歲）根據(jù)不同研究目的先后參加3個自身交叉隨機(jī)對照研究方案，其中一個主要研究目的是比較閉環(huán)系統(tǒng)與常規(guī)胰島素泵在夜間血糖控制方面的差別，共有33人次采用夜間閉環(huán)系統(tǒng)，另有21人次采用常規(guī)胰島素泵。結(jié)果顯示，閉環(huán)系統(tǒng)組與常規(guī)胰島素泵組血糖達(dá)標(biāo)（3.9——8.0 mmol/L）的時間占比分別為60%和40%，而血糖＜3.9 mmol/L的時間占比分別為2.1%和4.1%。與之相似，一項在24例成人T1DM患者中進(jìn)行的自身交叉、隨機(jī)對照研究顯示，與常規(guī)胰島素泵組相比，夜間閉環(huán)系統(tǒng)組血糖達(dá)標(biāo)（3.9——8.0 mmol/L）的時間占比增加22%（P＜0.001），低血糖時間占比則減少3%（P＝0.04），并且閉環(huán)系統(tǒng)組可完全避免出現(xiàn)午夜后血糖＜3.0 mmol/L的情況。

    一項在T1DM患者中進(jìn)行的生物模擬（insilico）技術(shù)研究顯示，與常規(guī)胰島素泵組相比，夜間閉環(huán)系統(tǒng)組可使夜間顯著低血糖（≤2.5 mmol/L）的發(fā)生率減少200倍，使夜間嚴(yán)重低血糖（≤2.0 mmol/L）的發(fā)生率減少2300倍，而高血糖（≥16.7 mmol/L）的發(fā)生率則可降低200倍。然而，該研究結(jié)果需要在更多的患者（特別是門診患者）中進(jìn)一步驗證。另一項多中心、自身交叉、隨機(jī)對照研究在非住院的青少年（10——18歲）T1DM患者中評估人工胰腺控制夜間血糖的短期安全性和有效性。首要終點為低血糖事件（定義為傳感器檢測的葡萄糖水平＜3.5mmol/L且持續(xù)至少10分鐘）發(fā)生次數(shù)，葡萄糖＜3.3 mmol/L的持續(xù)時間，夜間平均葡萄糖水平等。結(jié)果顯示，與傳感器增強(qiáng)型胰島素泵組相比，人工胰腺組的夜間低血糖次數(shù)顯著減少（7次︰22次），葡萄糖＜3.3 mmol/L的持續(xù)時間顯著縮短，夜間平均葡萄糖水平的中位數(shù)顯著更低（7.0 mmol/L︰7.8 mmol/L）。上述結(jié)果提示，夜間閉環(huán)模式的人工胰腺可減少夜間低血糖的發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，并且促進(jìn)夜間血糖控制達(dá)標(biāo)。

    3、日夜閉環(huán)模式（day and night closed loop）

    日夜閉環(huán)模式是完全閉環(huán)的人工胰腺，是真正意義上的全自動人工胰腺，日夜閉環(huán)模式需要應(yīng)對各種血糖變化因素（特別是進(jìn)餐和運(yùn)動）所帶來的挑戰(zhàn)，故也是最難以實現(xiàn)的人工胰腺。

    2006年，Steol等首次對完全閉環(huán)的人工胰腺進(jìn)行臨床試驗，研究對象為10例成人T1DM患者。在30小時完全閉環(huán)的人工胰腺治療過程中，血糖達(dá)標(biāo)（3.9——10 mmol/L）時間占75%，而開環(huán)治療組的血糖達(dá)標(biāo)時間占63%，證實完全閉環(huán)系統(tǒng)是可行的。然而，由于皮下胰島素吸收延遲，故餐后早期的高血糖和餐后晚期的低血糖非常普遍。同樣，一項在17例青少年T1DM患者中進(jìn)行的36小時完全閉環(huán)的人工胰腺治療研究顯示，總體血糖控制水平較好，85%的血糖水平達(dá)標(biāo)（3.9——10 mmol/L），但餐后晚期的低血糖仍舊是普遍存在的現(xiàn)象。此外，餐前手動輸注少量胰島素有助于改善餐后高血糖。另一項在20例血糖控制良好的T1DM患者中進(jìn)行的研究也顯示，閉環(huán)胰島素泵可顯著減少夜間低血糖事件。

    4、雙激素閉環(huán)模式（dual-hormone closed loop）

    胰島除了分泌降血糖的胰島素外，還可分泌升血糖的胰高糖素，從而維持血糖的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。人工胰腺同樣可采取多種激素輸注體系來維持平穩(wěn)的血糖水平，以便在降糖的同時能夠預(yù)防或治療低血糖。El-Khatib等的研究入選11例成人T1DM患者，使用感知控制系統(tǒng)和兩套***的輸注系統(tǒng)，輸注系統(tǒng)分別輸注胰島素和胰高糖素。結(jié)果顯示，在持續(xù)24小時的閉環(huán)胰島素泵治療中，未觀察低血糖（＜3.9 mmol/L）的發(fā)生，提示雙激素閉環(huán)模式在減少低血糖方面具有一定的可行性。另外兩項研究也證實了上述研究結(jié)論。

    雖然雙激素閉環(huán)模式在減少低血糖方面已顯示出一定的優(yōu)勢，但其有效性和安全性尚需在大型臨床試驗中加以驗證。此外，雙激素輸注系統(tǒng)比單激素（胰島素）輸注系統(tǒng)需要更加復(fù)雜的反饋計算系統(tǒng)，這是該類人工胰腺存在的技術(shù)瓶頸。

    5、其他類型的人工胰腺

    人工胰腺目前通常由皮下胰島素泵和皮下CGMS所組成。然而，皮下胰島素輸注無法克服胰島素吸收延遲和變異性的缺陷。2010年，一項自身交叉、隨機(jī)對照研究評估了腹腔內(nèi)胰島素輸注系統(tǒng)和皮下CGMS組成的人工胰腺在8例成人T1DM患者中的療效和安全性，與常規(guī)胰島素泵組相比，人工胰腺組血糖維持4.4——6.6 mmol/L的時間占比更高（46%︰29%），平均血糖水平更低（6.9 mmol/L︰7.9 mmol/L）。此外，兩組血糖＜3.3 mmol/L的持續(xù)時間相似且均較短。理論上，腹腔內(nèi)胰島素輸注比皮下胰島素輸注具有更符合生理性的胰島素作用方式。然而，其裝置植入可能帶來更多的創(chuàng)傷、感染等并發(fā)癥，故這類系統(tǒng)的應(yīng)用前景尚不清楚。

    人工胰腺臨床應(yīng)用面臨的問題與對策

    人工胰腺的優(yōu)點是可改善患者的血糖控制，減少低血糖發(fā)生，缺點是不能很好地控制餐后血糖，有時需要輔以手動調(diào)節(jié)胰島素輸注。其原因是在完全閉環(huán)的胰島素泵中，系統(tǒng)并不能提前預(yù)知何時進(jìn)餐，皮下胰島素吸收延遲，使進(jìn)餐早期的血糖高峰得不到有效控制，同時餐后血糖的迅速升高有可能導(dǎo)致胰島素輸注過量，進(jìn)而引發(fā)餐后晚期出現(xiàn)低血糖。類似的問題在運(yùn)動引起的顯著血糖變化時同樣也存在。在軟件和硬件系統(tǒng)得到進(jìn)一步改進(jìn)之前，人工胰腺目前通常采用可校正的環(huán)狀系統(tǒng)（modified-loop type），患者需要在特定時間（如進(jìn)餐）對胰島素泵進(jìn)行主動調(diào)節(jié)。此外，有關(guān)人工胰腺的臨床研究，除少數(shù)研究外，大多數(shù)研究通常為住院患者的短期臨床試驗，非住院患者長期應(yīng)用人工胰腺的可行性和安全性尚需在大型臨床研究中進(jìn)行驗證。

    人工胰腺的臨床應(yīng)用將會是循序漸進(jìn)的過程。第一階段是夜間閉環(huán)模式或暫停胰島素輸注模式的人工胰腺，主要目的是減少夜間低血糖，進(jìn)餐和運(yùn)動對血糖的影響則尤其他治療策略來應(yīng)對。2013年9月27日 ，美敦力公司的人工胰腺（MiniMed 530G）被FDA批準(zhǔn)用于治療T1DM，其使用的是暫停胰島素輸注模式。第二階段是發(fā)展自動化程度較高的人工胰腺，餐前可通過手動調(diào)節(jié)胰島素輸注以促進(jìn)餐后血糖達(dá)標(biāo)，其余時間的血糖控制則交由人工胰腺完成。最后階段是研發(fā)真正完全自動調(diào)節(jié)血糖的人工胰腺。

    人工胰腺的臨床應(yīng)用還有賴于相關(guān)支撐條件的建立，其中包括患者和醫(yī)護(hù)人員的培訓(xùn)體系、技術(shù)支持網(wǎng)絡(luò)、數(shù)據(jù)處理和遠(yuǎn)程監(jiān)控體系等。隨著技術(shù)的發(fā)展和臨床研究經(jīng)驗的積累，人工胰腺將會逐漸成為治療糖尿病的重要手段。