2014年美國臨床腫瘤學(xué)會年會已于當(dāng)?shù)貢r間5月30日-6月3日在芝加哥成功舉行。會議期間公布了一些非常重要的臨床試驗的結(jié)果，其中“Plenary Session”的四項研究最受關(guān)注和期待。下面和大家分享其中一項III期ALTTO試驗的首個結(jié)果，比較拉帕替尼單藥治療、曲妥珠單抗單藥治療、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療和曲妥珠單抗+拉帕替尼聯(lián)合輔助抗HER2治療（1年）HER2陽性早期乳腺癌的療效。

    拉帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑。拉帕替尼和/或曲妥珠單抗最優(yōu)化治療(ALTTO)試驗是一個隨機(jī)、III期試驗，比較了3種包含拉帕替尼的方案和曲妥珠單抗單藥治療的療效，每種方案都作為HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療，應(yīng)用一年。

    研究方法

    自2007年1月至2011年7月間，來自44個國家、946個研究中心的8381位患者被隨機(jī)分配到曲妥珠單抗單藥治療組(N=2097)、拉帕替尼單藥治療組 (N=2100)、曲妥珠單抗→拉帕替尼序貫治療組(N=2091)或曲妥珠單抗+拉帕替尼治療組(N=2093)。在完成所有化療后（設(shè)計1），同時應(yīng)用紫杉烷、蒽環(huán)霉素（設(shè)計2）或同時應(yīng)用不含蒽環(huán)霉素、含鉑類的方案（設(shè)計2B）再開始進(jìn)行抗HER2治療。設(shè)計1中，曲妥珠單抗的首次給藥劑量為8 mg/kg 靜脈推注，隨后應(yīng)用6 mg/kg維持治療，每3周一療程，治療52個周，或者應(yīng)用拉帕替尼1500 mg/d，治療52周，或者首次給予曲妥珠單抗4 mg/kg靜脈推注，隨后應(yīng)用2 mg/kg維持治療，1周1療程，治療12周，中間停藥6周，隨后應(yīng)用拉帕替尼1500 mg/d，總共治療34周；或者首次應(yīng)用曲妥珠單抗8 mg/kg靜脈推注，隨后應(yīng)用6 mg/kg維持治療，每3周1療程，同時應(yīng)用拉帕替尼1000 mg/d，治療52周。設(shè)計2中，每周應(yīng)用紫杉醇80 mg/m2或75 mg/m2，同時每3周應(yīng)用多西他賽聯(lián)合治療。在設(shè)計2B中，應(yīng)用多西他賽 (75 mg/m2) +卡鉑治療6個療程，同時聯(lián)用抗HER2藥物。曲妥珠單抗每周應(yīng)用1次，在聯(lián)合化療時拉帕替尼減量。主要試驗終點是無病生存期。1個中期分析顯示拉帕替尼單藥治療的效果不如曲妥珠單抗單藥治療，根據(jù)***數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會的推薦，拉帕替尼單藥治療組于2011年8月18日取消。

    研究結(jié)果

    計劃中首次無病生存期分析的臨床截止日期是2013年12月6日，預(yù)計獲得草案時隨訪時間的中位數(shù)為4.5年。實際隨訪時間的中位數(shù)為4.5年，與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時治療，患者的無病生存事件的風(fēng)險較低（無病生存事件是指浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)，出現(xiàn)另一種原發(fā)性癌癥或任何原因所致的死亡），但是差異沒有顯著性。三個治療組患者的4年無病生存率相似，其中曲妥珠單抗組86%，拉帕替尼+曲妥珠單抗同時治療組88%，序貫治療組87%。

    與曲妥珠單抗單藥治療相比，聯(lián)合治療的某些不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，例如腹瀉、皮疹和肝病。該試驗的另一個主要發(fā)現(xiàn)是，嚴(yán)重的心臟相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率極低。ALTTO試驗組中，充血性心力衰竭的發(fā)生率低于1%，即使95%的患者應(yīng)用蒽環(huán)霉素化療。

    結(jié)論

    與曲妥珠單抗單藥治療相比，拉帕替尼+曲妥珠單抗序貫治療或同時治療HER2陽性早期乳腺癌

    沒有明顯的優(yōu)勢。治療組患者的4年無病生存率相似。

    作者觀點

    杰克遜維爾梅奧診所的大型癌癥中心副主任、研究的資深作者Edith A. Perez醫(yī)生評論?？吹酱蠖鄶?shù)HER2陽性的早期乳腺癌患者都在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療，我們都很受鼓舞。但是令我們吃驚的是，在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中添加拉帕替尼不會改善患者的預(yù)后，因為在術(shù)前患者的小樣本研究中發(fā)現(xiàn)這些藥物聯(lián)合很有希望。該試驗的主要教訓(xùn)是，對于特殊的疾病，我們需要穩(wěn)健的進(jìn)行臨床試驗來充分的評估和理解新的治療方案的價值。

    研究的同時，我們還收集了大量的血液和組織樣本，其可以幫助研究者們進(jìn)一步理解乳腺癌的生物學(xué)特點，從而使大家理解為什么某些患者復(fù)發(fā)，而其他人沒有復(fù)發(fā)。

    在該研究以前還做過一個樣本量更小的NeoALTTO試驗，術(shù)前應(yīng)用拉帕替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合治療時患者的病理完全緩解（手術(shù)時沒有浸潤性乳腺癌或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù)）率是曲妥珠單抗單藥治療時的兩倍。然而，ALTTO試驗并沒有顯示，與曲妥珠單抗單藥抗HER2治療相比，聯(lián)合治療不但可以提高乳腺癌的病理完全緩解率，還可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。ALTTO試驗將影響未來乳腺癌臨床試驗的設(shè)計，因為在比較兩種治療方案的療效時，該試驗對應(yīng)用乳腺癌病理完全緩解率作為遠(yuǎn)期治療效果的替代標(biāo)志物產(chǎn)生了質(zhì)疑。

    ASCO觀點

    這些結(jié)果闡明了臨床試驗設(shè)計完好的重要性，美國臨床腫瘤學(xué)會主席Clifford A. Hudis醫(yī)生進(jìn)行點評。既然如此，術(shù)前聯(lián)合治療時乳腺癌病理完全緩解率的增加并不代表患者的無病生存率的提高。其他試驗應(yīng)用不同的藥物可以得出不同的結(jié)論，但是現(xiàn)在該試驗確保了，曲妥珠單抗在輔助治療HER2陽性乳腺癌時是安全有效的。