IgA腎?。↖gAN)是全球最為常見的腎小球腎炎,也是終末期腎衰竭(ESRD)的重要原因。雖然40余年來對其的研究不斷深入,但迄今其確切病因仍然不明,也缺乏特異性治療手段。盡管如此,近年來在其致病機制方面仍取得了一些振奮人心的成果。糖基化異常IgA1(Gd-IgA1)的發(fā)現(xiàn)不但有助于了解其分子致病機制,而且可能成為IgAN早期無創(chuàng)性診斷的分子標(biāo)記物;多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IgAN為一種多基因、多因素決定的復(fù)雜性疾病。以往應(yīng)用連鎖分析及關(guān)聯(lián)分析并未找到明確的致病基因,但隨著遺傳學(xué)研究方法的改進,特別是全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已被證實對復(fù)雜性疾病的中效或微效致病基因定位效能要優(yōu)于傳統(tǒng)連鎖分析方法,通過該方法已成功定位了一系列IgAN新的易感基因。
近年IgA分子結(jié)構(gòu)異常在IgA腎病致病過程中作用引起重視,在不同人種均觀察到糖基化缺陷IgA1分子在腎小球沉積。人類IgA分子分為IgA1和IgA2,研究發(fā)現(xiàn),IgAN患者腎組織中沉積主要為IgA1分子。IgA1分子重鏈的鉸鏈區(qū)最少有6個O糖化位點,正常糖基化時O糖化位點的絲氨酸或羥丁胺酸殘基(Ser/Thr)首先在GalNAc-轉(zhuǎn)移酶2的作用下與GalNAc結(jié)合,然后分別在β1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶和唾液酸轉(zhuǎn)移酶的作用下與半乳糖(Gal)和唾液酸(NeuAc)結(jié)合。如半乳糖與GalNAc結(jié)合障礙,則可檢測到IgA1分子上有GalNAc殘基或涎酸化的GalNAc殘基,稱之為糖基化缺陷。近年來在IgAN患者外周血和腎組織中均發(fā)現(xiàn)O-糖基化缺陷的IgA1分子,越來越多的證據(jù)表明,IgA1分子鉸鏈糖基化缺陷是IgAN起病和疾病進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。檢測外周血Gd-IgA1水平是IgAN具有臨床應(yīng)用前景的非創(chuàng)傷性診斷方法,Moldoveanu報道,通過基于lectin的ELISA方法檢測外周血Gd-IgA1,其診斷IgAN的特異性和敏感性分別達到94%與76%。Gharavi提出IgA1糖基化異常具遺傳性,并推算其遺傳度為0.54。然而,并非所有IgAN患者均存在IgA1糖基化缺陷,提示IgAN具有不同亞型,檢測Gd-IgA1有助于區(qū)分這些亞型。同時,針對糖基化異常的治療有望為IgAN帶來新的特異性治療方法。
IgAN在不同人種中發(fā)病率不同,以及家族性IgAN的報道(約占IgAN的10~15%)均提示遺傳機制參與致病。Schena的研究發(fā)現(xiàn)IgAN患者1級親屬IgAN的發(fā)病率為普通人群的16.4倍,2級親屬的發(fā)病率為普通人群的2.4倍。通過連鎖分析,迄今定位4個以上IgAN的易感區(qū)段,但均沒有成功定位到明確的致病基因。Krsyztof總結(jié)了超過120個IgAN的候選基因關(guān)聯(lián)分析,絕大多數(shù)研究效能不足且未得到進一步的驗證。IgAN的首個GWAS研究已于今年發(fā)表,F(xiàn)eehally等同時對2組歐洲人的318,127個SNP進行掃描。第一組研究對象為183個核心家庭,應(yīng)用FBAT的方法進行分析;第二組為244例IgAN患者及4980例非親緣對照,應(yīng)用病例對照方法分析。2組研究均發(fā)現(xiàn)最強信號出現(xiàn)在6號染色體短臂具高度連鎖不平衡的2個SNP-rs3115573和rs3130315(位于NOTCH4基因上游27kb區(qū)域),應(yīng)用Meta方法結(jié)合2項研究顯示這2個易感SNP的OR均為1.62([95%CI]1.39-1.90,p=1*10-9)。由于最強信號出現(xiàn)人類白細胞抗原(HLA)區(qū)域,作者對該區(qū)域的HLA相關(guān)基因進行進一步分析,結(jié)果顯示HLA-DQ基因所在區(qū)段與疾病相關(guān)性最強,其中HLA-DQB*0501等位基因與疾病正相關(guān)(OR=1.51,[95%CI]1.14-2.01),而HLA-DQB*0201等位基因與疾病負(fù)相關(guān)(OR=0.66,[95%CI]0.5-0.87)。該研究的缺點是一樣本量較小及缺乏獨立的人群驗證,并且未找到致病突變。
另一項規(guī)模更大、設(shè)計更加完善的GWAS已于近期完成,該研究由美國哥倫比亞大學(xué)、耶魯大學(xué)、北大一院,上海瑞金醫(yī)院等單位聯(lián)合開展。該研究入選IgAN患者及健康人共5966人,其186中GWAS組標(biāo)本來自北京,包括1194例IgAN患者和902例健康人,驗證組分別來自上海瑞金醫(yī)院(740例患者,750例正常人)及意大利(1273例患者,1201例正常人)。該GWAS研究確定了5個與IgAN致病相關(guān)的位點,這5個位點在所有入選的3個獨立隊列中表現(xiàn)出一致的效應(yīng)和顯著性,5個位點總共可使患病風(fēng)險增加10倍,累積可解釋4-7%的變異。最強的HLA信號在HLA-DRB1/DQB1區(qū)域。推測經(jīng)典HLA等位基因顯示該信號主要來自一個強的保護性單倍型DRB1*1501-DQB1*0602;6p21內(nèi)第二個獨立信號區(qū)域包括TAP2,TAP1,PSMB8,and PSMB9等基因,這些基因與干擾素調(diào)節(jié)、抗原生成、遞呈等相關(guān);6q21的第三個獨立信號包括HLA-DPA1,-DPB1,and-DPB2等基因。這個區(qū)域以往發(fā)現(xiàn)與慢性乙型肝炎病毒感染和系統(tǒng)性硬化相關(guān);該研究中,作者發(fā)現(xiàn)包含CFHR1,3Δ的單倍型對IgAN有明確的保護作用。
以往研究顯示,CFH突變可引發(fā)數(shù)種機制與IgAN不同的腎臟疾病,譬如CFH突變可使得C3過度活化,導(dǎo)致II型膜增生性腎小球腎炎;CFH的罕見變異導(dǎo)致溶血尿毒綜合征的發(fā)生。Chr.22q12.2信號位于一個較大的區(qū)域包括OSM和LIF等基因,編碼與粘膜免疫炎癥相關(guān)細胞因子。該研究確定的易感區(qū)域?qū)τ谏钊肓私馍l(fā)性IgAN遺傳機制非常重要,有助于進一步研究IgAN新的致病機制和以及與其他免疫性疾病關(guān)系。盡管根據(jù)效能分析,該研究能檢測出GWAS組大多數(shù)OR≥1.5的位點,但在歐洲人群中仍然可能存在其他有較大效應(yīng)的易感位點,進一步的全基因組研究有可能發(fā)現(xiàn)其他IgAN的易感位點。
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