腎小球疾病因免疫炎癥損傷或代謝異常，常常導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、活化，進(jìn)而引起血小板活化和凝血—纖溶平衡紊亂；而腎病綜合癥狀態(tài)下，伴隨大量尿蛋白導(dǎo)致的抗凝因子丟失，以及低蛋白血癥刺激肝臟合成凝血因子增多，都將加重凝血—纖溶平衡紊亂，產(chǎn)生凝血亢進(jìn)狀態(tài)。不僅引發(fā)血栓、栓塞性疾病，加重腎組織缺血；而且凝血酶可直接促進(jìn)腎臟細(xì)胞增殖、上調(diào)炎癥因子表達(dá)，參與腎臟病理生理的變化。因此，抗凝治療作為腎病綜合癥的重要輔助治療，不僅可防止腎病綜合癥患者的血栓栓塞性疾病，而且重要的是可以減輕腎臟病變，降低蛋白尿，保護(hù)腎臟功能。

    一、腎病綜合癥患者凝血亢進(jìn)的機(jī)制

    1、免疫炎癥損傷或代謝異常引起腎組織病變的同時，誘發(fā)凝血活化。
    免疫炎癥引起補(bǔ)體活化、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和剝離，導(dǎo)致腎小球基底膜破壞、膠原暴露，結(jié)合、激活凝血因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血途徑；而免疫炎癥引起的腎小球內(nèi)T淋巴細(xì)胞浸潤可活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，釋放凝血活化因子，啟動外源性凝血途徑。此外，免疫炎癥或代謝異?？蓪?dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，一方面表達(dá)血小板/內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子1、CD99以及血管內(nèi)皮鈣粘蛋白等調(diào)控白細(xì)胞游出內(nèi)皮的重要分子，主導(dǎo)炎癥細(xì)胞向組織損傷和感染部位聚集，加重炎癥反應(yīng)；另一方面通過：
    ①分泌vW因子和血小板活化因子，促進(jìn)血小板粘附、積聚。
    ②分泌組織因子促進(jìn)外源性凝血途徑的激活。
    ③抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，并使其從內(nèi)皮細(xì)胞脫落喪失抗凝作用。
    ④分泌PAI-1抑制纖溶系統(tǒng)活化，從而導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。
    因此，內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、活化是引起凝血活性增強(qiáng)的主要原因。

    2、腎病綜合癥狀態(tài)加重凝血亢進(jìn)。
    腎病綜合癥狀態(tài)下，伴隨大量尿蛋白丟失，抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、蛋白C及蛋白S等抗凝因子的喪失；低蛋白血癥刺激肝臟合成脂蛋白、纖維蛋白原以及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ等凝血因子的增多，都將加重腎病綜合征患者的凝血過程活化，加重凝血亢進(jìn)狀態(tài)。

    二、腎病綜合癥患者常用抗凝藥物的作用機(jī)制

    目前臨床上常用于腎病綜合征抗凝治療的治療藥物為肝素或低分子肝素。

    1、肝素作為抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的輔助因子，能增強(qiáng)ATⅢ與凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽釋放酶結(jié)合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，ATⅢ可與Ⅶa結(jié)合，抑制組織因子/Ⅶa復(fù)合物的形成。而低分子肝素僅具有抗凝血酶Ⅲ的結(jié)合位點，抑制凝血因子Ⅹa活性，從而阻斷凝血酶生成，阻斷凝血過程；但不具有凝血酶的結(jié)合位點，不能增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ對凝血酶的直接抑制作用，使用后出血風(fēng)險較普通肝素明顯減少。無論肝素還是低分子肝素的抗凝作用都依賴ATⅢ的存在，本身抗凝作用很微弱。

    2、肝素或低分子肝素除具有抗凝作用外，還具有抗炎作用、抑制免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病的作用、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、擴(kuò)張血管與降壓作用、影響脂質(zhì)代謝等；此外還具有補(bǔ)充腎小球基底膜陰離子電荷，減少蛋白尿以及利尿等作用，對腎病綜合征具有治療作用。

    三、腎病綜合征抗凝治療的目的和時機(jī)

    1、腎病綜合征抗凝治療的目的：
    ①抑制腎病綜合征患者凝血活化，減輕凝血酶引發(fā)的細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的腎組織損傷、纖維化；
    ②補(bǔ)充腎小球基底膜陰離子電荷，減少蛋白尿；
    ③抑制腎小球微血栓形成，改善腎組織缺血；
    ④抑制腎靜脈血栓形成，減輕腎小球內(nèi)壓；
    ⑤防止肺栓塞等血栓栓塞合并癥。

    2、腎病綜合征抗凝治療的適應(yīng)癥：
    ①活動期的腎病綜合癥患者，特別是合并快速腎功能進(jìn)展的患者；
    ②腎臟病理診斷為急進(jìn)性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、IgA腎病、局灶階段性腎小球硬化、狼瘡性腎炎、溶血尿毒綜合癥、妊娠高血壓綜合癥的患者；
    ③腎臟組織病變中出現(xiàn)新月體形成、腎小球囊粘連、腎小球內(nèi)纖維蛋白等凝血因子沉積、毛細(xì)血管微小血栓形成的患者；
    ④實驗室檢查：低補(bǔ)體血癥，活化部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值縮短，或血、尿D-雙聚體水平升高的患者。

    3、腎病綜合征抗凝治療的時機(jī)
    腎病綜合征患者應(yīng)早期實施抗凝治療，其機(jī)制在于：
    （1）凝血亢進(jìn)是伴隨腎病綜合征發(fā)病就出現(xiàn)的病理生理過程，并加重腎組織損傷，促進(jìn)疾病的進(jìn)展。因此，抗凝治療應(yīng)在腎組織損傷時就開始實施。
    （2）血清白蛋白≤20g/L狀態(tài)下，意味腎病綜合征病情嚴(yán)重，尿蛋白大量丟失，ATⅢ抗凝因子的喪失過多；血中纖維蛋白原以及凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ等凝血因子的明顯增多，具有較強(qiáng)的血栓栓塞疾病發(fā)生的風(fēng)險。此時抗凝治療對于改善腎組織病變，已經(jīng)為時過晚；只是防止血栓栓塞疾病發(fā)生的指證。
    （3）無論肝素還是低分子肝素的抗凝作用都依賴ATⅢ的存在，只有血清ATⅢ活性≥50%，肝素或低分子肝素才具有較強(qiáng)的抗凝作用。血清白蛋白≤20g/L說明血清白蛋白已經(jīng)丟失過多，血清濃度降至50%。而ATⅢ的分子量與血清白蛋白相似，血清白蛋白≤20g/L意味血清ATⅢ也降至50%。
    此時，肝素和低分子肝素的抗凝作用都將明顯低下，達(dá)不到有效抗凝療效。

    需要指出的是，盡管抗凝藥物作為腎病綜合癥的輔助治療具有重要意義，但是其具體應(yīng)用方法、應(yīng)用指癥及臨床療效現(xiàn)階段尚無統(tǒng)一認(rèn)識；并且目前缺乏循證醫(yī)學(xué)資料。因此，加強(qiáng)腎病綜合癥的抗凝治療的臨床研究十分必要。此外，因腎病綜合癥患者的個體狀態(tài)差異，個體化的抗凝治療非常重要。