您所在的位置:首頁 > 血液科醫(yī)學進展 > 2013歐洲血液和骨髓移植年會熱點問題
第39屆歐洲血液和骨髓移植(EBMT)年會于2013年4月7日至10日在英國倫敦召開。年會論文內(nèi)容涉及白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血、移植免疫、移植物抗宿主病(GVHD)等諸多方面,現(xiàn)就半相合移植、移植預處理方案和GVHD專題方面的進展作一介紹。
1半相合移植的療效和安全性得到改進
雖然近年來全球骨髓無關供者登記和臍帶血庫的工作不斷取得進展,但只有50%需要進行異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)的患者能夠找到合適供者。與之相比,幾乎所有患者都能很快找到半相合的親緣供者,因此近年來對半相合allo-HSCT的研究越來越受到關注。
目前限制半相合allo—HSCT療效和安全性的主要原因是移植后免疫重建慢、重度GVHD發(fā)生風險過高,導致移植相關死亡(TRM)增加。應用體外去除T細胞(以下簡稱去T)的方法可以有效減少GVHD的發(fā)生。
幾家移植中心的研究結果顯示,對于緩解期的高危急性白血病患者,半相合allo-HSCT可以取得與相合的無關供者(MUD)和臍帶血(UCB)移植近似的療效。
但去T后免疫重建延遲導致的高感染率和高復發(fā)率仍然是半相合allo-HSCT存在的主要問題。如何提高非體外去T的骨髓或外周血移植物的安全性成為進一步提高半相合allo—HSCT療效的關鍵。
最近三項最新臨床研究為半相合allo-HSCT的免疫抑制治療提供了新的方向:(1)移植后使用大劑量環(huán)磷酰胺(CTX),可以增加半相合骨髓移植物中T細胞輸入的安全性;
使用以西羅莫司為基礎的免疫抑制劑預防GVHD,可以進一步增加外周血移植物中T細胞的輸注數(shù)量;
使用G—CSF預激的未去T的骨髓移植物,同時使用5種不同作用機制的免疫抑制劑,包括抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)、環(huán)孢素(CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、嗎替麥考酚酯(MMF)和抗CD單克隆抗體,可以顯著降低致死性GVHD的發(fā)生率。
來自法國和意大利的一項研究統(tǒng)計了47例難治和復發(fā)淋巴瘤患者接受半相合allo—HSCT的結果,預處理方案包括CTX、氟達拉濱(Flu)和低劑量全身放療(TBI)(2Gv),GVHD預防除應用他克莫司/CsA和MMF之外,在回輸造血干細胞后加用了CTX(+3天和+4天)。
中位隨訪l0個月,ⅡⅣ度急性GVHD發(fā)生率為26%,其中僅有2例患者發(fā)生了Ⅳ度急性GVHD,慢性GVHD發(fā)生率低至4%。1年總生存(OS)、無病生存(PFS)和非復發(fā)相關死亡率(NRM)分別為70%、62%和15%。復發(fā)率為13%,中位復發(fā)時間為4.4(1.1~8.3)個月。
巨細胞病毒(CMV)和EB病毒的再激活率分別只有26%和23%,且兩者均未導致患者死亡。通常情況下,半相合allo-HSCT感染發(fā)生率較高,是導致移植后死亡的首要原因。
來自韓國的一項研究則采用體外去T的方法對12例兒童和青少年重型再生障礙性貧血(SAA)患者進行了半相合allo-HSCT,其中9例為免疫抑制劑治療失敗者。預處理方案采用CTX、Flu和ATG,其中6例患者在此基礎上加用了低劑量TBI(4Gy),GVHD預防采用他克莫司/CsA和MMF。
結果1例患者植入失敗,2例患者植入后發(fā)生了移植物排斥,這3例患者經(jīng)再次回輸造血干細胞后均獲得穩(wěn)定植入,所有接受TBI預處理的患者均未發(fā)生植入失敗或移植物排斥。3例患者發(fā)生了Ⅱ度以上急性GVHD(其中1例為Ⅲ度)。中位隨訪14.3個月,所有12例患者均生存并脫離輸血。
但此研究未報告患者移植后感染的發(fā)生情況。雖然該研究病例數(shù)有限,但此結果顯示半相合allo-HSCT是治療SAA的一種安全可行的治療方式。
2減低劑量預處理方案進一步改良
如何最大限度地減少預處理藥物的毒副作用,從而降低TRM和GVHD的發(fā)生是近年來移植領域研究的熱點。Flu具有免疫抑制作用強,髓外毒性小的優(yōu)點,在預處理中用Flu替代CTX可避免CTX的髓外毒性。
來自美國的一項研究比較靜脈白消安(Bu)+CTX(BuCy)和靜脈Bu+Flu(BuFlu)兩種方案用于髓系惡性血液病移植預處理的療效。雖然BuFlu組患者中位年齡較大(49歲與43歲)、無關供者所占比例較高(53%與43%),而移植后BuFlu和BuCy組患者的2年0s和DFS均差異無統(tǒng)計學意義,分別為56%tL57%和50%比47%。
此結果說明,在使用靜脈Bu的情況下,BuFlu方案的療效不遜于BuCy方案,且可以避免CTX的副作用。日本的一項研究統(tǒng)計了1743例急性髓系白血病(AML)患者接受Flu為基礎的減低劑量預處理移植的結果。
患者中位年齡58歲(16~82歲),無關供者占65%(包括骨髓和UCB)?;颊叻譃?組,分別為Flu+口服Bu(FB)組、Flu+靜脈Bu(FIB)組和Flu+美**(FLP)組。
FIB組患者的3年OS和DFS(42.1%,37.6%)顯著高于FB組(36.6%,32.6%)和FLP組(33.8%,30.1%)。3組患者的復發(fā)率(RI)相似(FB:38.6%,F(xiàn)IB:43.1%,F(xiàn)LP:38.9%),但FIB組患者的TRM顯著低于FB組和FLP組,分別為18.9%、27.6%和30.1%。
法國的一項Ⅱ期前瞻性多中心臨床研究中,采用FB3方案預處理后allo—HSCT治療80例髓系和淋系惡性血液病患者,預處理藥物包括靜脈Bu(總劑量9.6mg/kg)、Flu(總劑量150mg/m2)和ATG(總劑量5mg/kg)。
其中48%的患者在移植時處于第1次完全緩解(CR),52%處于CR及以上。HIJA全相合同胞供者占35%,MUD占65%。Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD發(fā)生率為32%,移植后1年RI為26%,NRM只有1O%,1年DFS和OS分別為64%和71%。
該結果顯示,無論對于髓系還是淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤,F(xiàn)B3方案都是一種安全和有效的預處理方案,其療效有待在Ⅲ期臨床試驗中進一步驗證。
3移植免疫研究的進展為GVHD的早期診斷和治療提供了更多手段
腸道GVHD是allo-HSCT后的一種嚴重并發(fā)癥,死亡率較高,因此對其早期識別、早期干預非常重要。美國的一項多中心研究顯示,在出現(xiàn)腸道GVHD臨床癥狀前14d,患者血液中有兩種生物標志物明顯增加,分別是趨化因子配體CCL14和CD146。
CCL14可以結合T細胞的趨化因子受體CCR5,CD表達于激活的T細胞和內(nèi)皮細胞。與無GVHD和單純皮膚GVHD患者相比,腸道GVHD患者外周血中CCR5+CD146+T細胞比例明顯增加。
研究者又根據(jù)CCR5+CD146+T細胞的中位比例(2.3%)將腸道GVHD患者分為高危組和低危組,高危組患者的6個月NRM明顯高于低危組(42%比20%)。研究同時還發(fā)現(xiàn),CCR;CD。
T細胞主要表達效應記憶T細胞的表型(CDccR),同時高表達T細胞激活標志ICOS,而且循環(huán)CCR;CDT細胞的增加早于腸道GVHD臨床癥狀的出現(xiàn)。
由于CD和CCR是T細胞遷移的重要標志,研究者還進一步驗證了腸道組織中CD和CC的表達,與對照組相比,腸道GVHD患者腸道組織中CD表達顯著增加,而CCL4也有增加趨勢。
據(jù)此,研究者認為CCR5+CD146+T細胞比例是腸道GVHD較特異的細胞生物學標志,對疾病發(fā)生和預后都有預測價值。CD也是與T細胞遷移相關的重要分子,使用抗體阻斷此抗原可以減少T細胞在內(nèi)皮屏障中的遷移。
意大利的一項研究采用抗CD單克隆抗體治療20例激素治療無效的Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD患者。結果完全有效8例(40%),部分有效10例(50%),無效2例(10%),結果令人鼓舞。
另一項研究顯示,使用JAK1/2抑制物可以干擾JAK1/2介導的細胞因子反應,從而抑制細胞因子導致的組織炎癥損傷。該研究使用體外實驗和移植動物模型驗證了這一設想。
在體外實驗中,加入JAK1/2抑制物可以阻斷CD:T細胞生成干擾素(IFN)γ和白細胞介素(IL)-17,同時可以減少培養(yǎng)上清中IFNγ、IL-17、IL-2、IL-6和IL-4的產(chǎn)生。
體內(nèi)實驗結果顯示JAK1/2抑制物可以減少GVHD的發(fā)生并延長小鼠存活時間。由此研究結果可見,JAK1/2抑制物的應用可能為GVHD的治療提供一個新的思路。
近日,首個單克隆抗體藥物daratumumab已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(...[詳細]