由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院王擁軍教授主持進(jìn)行的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨治療急性非致殘性腦血管事件高危人群研究（colopidogrel in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,簡稱CHANCE研究）該研究已被世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）接受，將于今天在新英格蘭雜志發(fā)表。此項研究在今年2月份美國夏威夷舉行的2013年國際卒中大會（ISC）上公布后，引起廣泛反響，在今天的天壇會正式發(fā)布。這是目前為止，全球最大多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照小卒中和TIA臨床研究。CHANCE研究結(jié)果顯示，在短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或小卒中后相對短期應(yīng)用阿司匹林及氯吡格雷聯(lián)合治療在降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面優(yōu)于阿司匹林單獨治療，且并不伴有嚴(yán)重出血并發(fā)癥風(fēng)險的顯著增加。這項僅在中國

    進(jìn)行的CHANCE研究領(lǐng)先于另一項在美國招募和進(jìn)行的類似研究，即TIA和卒中血小板定向抑制（POINT）研究。

    該研究納入了5170例患者40歲及以上的TIA或小卒中的患者。其發(fā)病時間在24小時內(nèi)，被隨機分配到兩組：阿司匹林（首日負(fù)荷劑量為75-300mg,隨后75mg/天）加安慰劑治療組，或相同的阿司匹林劑量加氯吡格雷（首日負(fù)荷劑量為300mg,隨后75mg/天）治療組。雙抗治療組的患者還需要經(jīng)過21天之后停用阿司匹林，因為與其他亞組人群類似，中國的患者具有相對較高的出血風(fēng)險。

    研究結(jié)果表明，同時接受阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療的患者卒中復(fù)發(fā)率更低。90天隨訪時，雙抗治療組患者無卒中（包括缺血性和出血性卒中）生存的風(fēng)險比（HR）為0.68（95%CI,0.57 - 0.81,P <0.001）。對于聯(lián)合次要終點事件（卒中，心肌梗死，血管性死亡），HR為0.69（95%CI,0.58 - 0.82,P <0.001）。兩組患者發(fā)生出血性卒中風(fēng)險類似（均為0.3%）。

    值得注意的是，兩組患者嚴(yán)重出血性事件發(fā)生率類似（均為0.2%）。雖然雙抗治療組輕微出血的發(fā)生率更高（1.2% vs.0.7%），但并沒有任何的信號提示雙抗治療是不安全的。

    CHANCE研究是首個關(guān)注TIA和小卒中急性期治療的研究，Johnston博士強調(diào)說TIA和小卒中及時就近急診治療率很不夠，這些患者通常并沒有緊急就診或者僅僅去了診所就醫(yī)。我們需要提醒人們的是，這確實是一個緊急情況，應(yīng)立刻治療。"

    當(dāng)談及雙抗治療是否可用于更嚴(yán)重卒中的患者時，Johnston博士說，"我不知道如何劃分這樣的界限，研究人員將進(jìn)行更多的有關(guān)卒中嚴(yán)重程度的亞組分析，但在出血性卒中發(fā)生率和雙抗治療療效方面，TIA和卒中是沒有區(qū)別的。"

    王擁軍教授還介紹到，本項研究是否會引起指南的修改，這個目前來說只能做預(yù)測。CHANCE 研究2月8日在夏威夷的國際卒中大會上公布后，包括Stroke（《卒中》）雜志主編Fisher、杜克大學(xué)卒中中心主任Goldstein在內(nèi)的多位權(quán)威專家預(yù)測指南會做相應(yīng)修改，即對高?；颊邞?yīng)采用雙抗治療。近幾年的相關(guān)研究陰性結(jié)果較多，這是不多的陽性結(jié)果之一。

    同時，王擁軍教授還認(rèn)為，評價一項研究要看power（效力）。CHANCE研究樣本量為5000多例，樣本量還是比較大的。當(dāng)然，盡管這項研究將在NEJM這樣的 權(quán)威雜志發(fā)表，但它的證據(jù)等級只是2級，meta分析才是1級。我們有一個meta分析即將發(fā)表在Circulation（《循環(huán)》）雜志。

    CHANCE研究跟以前的SPS3等研究相比，主要的不同有兩點。一是卒中后的時間窗不同，SPS3研究為6個月，CHANCE研究為24小時。我們找這個時間窗花了很長時間，最后發(fā)現(xiàn)主要是卒中后72小時內(nèi)復(fù)發(fā)率高。另一點是用藥時間長短不同，SPS3研究中是長期治療，而CHANCE研究中雙抗治療的時間只有3周。我們按照CHANCE的入選標(biāo)準(zhǔn)對SPS3進(jìn)行的亞組分析發(fā)現(xiàn)雙抗仍然是有效的。

    另外，與POINT研究相比，POINT研究的時間窗更短，只有12小時；另外它的第一天氯吡格雷負(fù)荷劑量更高，達(dá)到600mg.這項研究預(yù)計到2017年左右結(jié)束。

    亞組分析特色

    氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益，部分患者對氯吡格雷無反應(yīng)，有些甚至發(fā)生了血栓形成。為了探索這種氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，CHANCE設(shè)計了血樣 亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因組學(xué)研究。存在氯吡格雷抵抗患者具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴(yán)重缺血的終點事件發(fā)生率。氯吡格雷抵抗的原因很多，涉及遺傳與 變異、藥物相互作用等多個方面，且存在個體之間的差異。這種差異的存在可能是個體遺傳信息的不同或變異所致。有一種觀點認(rèn)為氯吡格雷抗血小板強度與肝臟細(xì) 胞色素氧化酶P450（CYP450）同工酶活性相關(guān)。作為一種前體藥物，氯吡格雷需要通過CYP450轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x物才具有抗血小板功能。而編碼 CYP酶的基因具有多態(tài)性，在心血管方面開展的研究顯示攜帶功能降低CYP2C19等位基因的受試者發(fā)生繼發(fā)性心血管事件的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未攜帶者。但在腦 血管病方面，攜帶功能降低CYP2C19等位基因的受試者是否復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險增加的關(guān)聯(lián)模型尚存在爭議。這也是CHANCE血樣亞組進(jìn)行氯吡格雷藥物基因 組學(xué)研究的出發(fā)點。我們希望通過這一研究，初步建立氯吡格雷活性藥物基因組與臨床結(jié)局分層數(shù)據(jù)庫，探討在急性TIA及缺血性小卒中抗血小板治療中CYP基 因表型與氯吡格雷抗血小板治療療效及卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的相關(guān)性，以指導(dǎo)臨床實現(xiàn)合理有效的個體化抗血小板治療方案。為探尋提高氯吡格雷抗血小板治療療效、減少 血栓栓塞的發(fā)生率提供理論依據(jù)。同時可促進(jìn)有效地利用現(xiàn)有醫(yī)療資源，降低醫(yī)療成本、減輕患者和社會醫(yī)療負(fù)擔(dān)。


    醫(yī)療體系的差異

    Johnston博士說，鑒于研究規(guī)模巨大，中國的臨床研究也已得到顯著改善，CHANCE研究的結(jié)果具有十分重要的臨床意義，對全世界的公共醫(yī)療衛(wèi)生也會產(chǎn)生巨大的影響。但也應(yīng)注意到中美醫(yī)療保健體系存在的固有差異。

    例如，Johnston博士指出，研究中大約2/3的患者患有高血壓，但在隨訪期間，不足一半的人群接受高血壓藥物治療。這可能會影響試驗研究的最后結(jié)果。

    作為POINT研究中最主要的研究者，Johnston博士說在我們改變治療方法之前，也許等待POINT研究結(jié)果是比較明智的，這項研究結(jié)果最終將于今年的5月份公布。

    POINT研究在入組患者方面與CHANCE研究略有不同。例如，其使用的氯吡格雷的負(fù)荷劑量更高，患者發(fā)病時間在12小時以內(nèi)，而并不是24小時。并且，雙抗治療組患者繼續(xù)使用阿司匹林的時間為90天，而不是21天時就停用阿司匹林。

    當(dāng)談及CHANCE研究之后下一步該如何時，Johnston博士說，研究人員將著眼于基于血管影像基礎(chǔ)上的生物標(biāo)志物和卒中亞型分析的研究，以及在接下來的一年內(nèi)公布與認(rèn)知功能相關(guān)的研究結(jié)果。