資訊|論壇|病例

搜索

首頁(yè) 醫(yī)學(xué)論壇 專業(yè)文章 醫(yī)學(xué)進(jìn)展 簽約作者 病例中心 快問(wèn)診所 愛醫(yī)培訓(xùn) 醫(yī)學(xué)考試 在線題庫(kù) 醫(yī)學(xué)會(huì)議

您所在的位置:首頁(yè) > 專業(yè)交流 > 非小細(xì)胞肺癌非常見基因突變的概念及臨床意義

非小細(xì)胞肺癌非常見基因突變的概念及臨床意義

2022-04-01 11:30 閱讀:13932 來(lái)源:愛愛醫(yī) 作者:張建鑫 責(zé)任編輯:柳葉彎刀
[導(dǎo)讀] 隨著對(duì)肺癌研究的深入,越來(lái)越多的驅(qū)動(dòng)基因突變被研究者發(fā)現(xiàn)。除最具代表性的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因發(fā)生突變及間變性淋巴瘤激酶(amupilastic lymphoma kiname,ALK)基因突變之外,還有諸多非常見的非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因,通常認(rèn)為,非小細(xì)胞肺癌的非常見突變,即罕見實(shí)變,常指代須率<5%的致癌驅(qū)動(dòng)基因突變。比如 ROSI、BRAF、NTRK、HER2、MET、RET、EGER20外顯子插入、NRGI、EGERI等。

隨著對(duì)肺癌研究的深入,越來(lái)越多的驅(qū)動(dòng)基因突變被研究者發(fā)現(xiàn)。除最具代表性的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因發(fā)生突變及間變性淋巴瘤激酶amupilastic lymphoma kiname,ALK)基因突變之外,還有諸多非常見的非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因,通常認(rèn)為,非小細(xì)胞肺癌的非常見突變,即罕見實(shí)變,常指代須率<5%的致癌驅(qū)動(dòng)基因突變。比如 ROSI、BRAFNTRK、HER2MET、RETEGER20外顯子插入、NRGIEGERI等。以下分別簡(jiǎn)要介紹這些基因改變的情況。

1.EGFR基因非常見突變

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白,位于7號(hào)染色體的7p21.14區(qū)。EGFR是酪氨酸激酶型受體,是ErbB家族成員,也可稱為ErbB1HERI。EGFR20外顯子插入突變屬于罕見的EGFR突變模式。通過(guò)全面的基因組圖譜分析comprehensive genomic profiling,CGP),一項(xiàng)包含14483例非小細(xì)胞癌病例的研究中,檢測(cè)出1.8%EGFR 20外顯子插入突變,占總EGFR突變病例的12%,鑒定出的64EGFR 20外顯子插人模式中,最常見的是D770_N771>ASVDN(21%)N771_P772>SVDNP(20%)。一項(xiàng)納入2004-2012年的186例患者的研究顯示,與基因突變陰性的非小細(xì)胞肺癌相比,EGFR20外顯子插入在從未吸煙者和亞洲患者中更為常見,同時(shí),EGFR20外顯子插入突變患者的中位生存期與野生型癌癥的生存期相似,比具有常見EGFR突變的患者的生存期短。此外G719X

S7681L861Q非常見突變的發(fā)生率在3%左右,男性和吸煙者在這些EGFR非常見突變患者當(dāng)中似乎占比更高。

2.ROSI 基因易位

人類原癌基因ROSI位于染色體6q22.1帶,也稱MCF3c-ros-1,編碼一種受體酪氨酸激酶,在1%~2%的非小細(xì)胞癌中發(fā)揮驅(qū)動(dòng)癌基因的作用,發(fā)揮作用的方式是ROS1與其他基因發(fā)生基因易位,包括CD74,SLC34A2、SDC4、EZR、FIG、TPM3、LRIG3、KDELR2,CCDC6、MSN、TMEM106B、TPD52L、CLTCLMAl,其中最常見的是CD74。ROSl易位的識(shí)別方法為熒光原位雜交(nuorescent in situ hybridization,FISH)分離分析,或者通過(guò)些二代測(cè)序(nexi generation sequencing,NGS)平臺(tái)識(shí)別。ALkROSI酪氨酸激酶的結(jié)構(gòu)域部分同源,因而ROSI酪氨酸激酶對(duì)克唑替尼治療敏感。一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌的基因檢測(cè)篩選了1073名非小細(xì)胞癌患者,研究發(fā)現(xiàn),在ROSI易位的患者中,肺

瘤組織學(xué)常為腺癌,且具有更高的分級(jí)趨勢(shì)。對(duì)比ROSI陰性病例,ROS1陽(yáng)性組以較年輕、從不吸煙的人群為主。

3.BRAF基因突變

B-Raf原癌蛋白(B-Raf proto-oncoprotein,BRAF)KRAS的下游信號(hào)調(diào)節(jié)因子,是一種絲氨酸(蘇氨酸)激酶,活化絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)通路。BRAF突變見于1.5%~3.5%的非小細(xì)胞肺癌。這些突變最常發(fā)生于15外顯子的V600E位點(diǎn)BRAF突變最常見于黑色素瘤,在黑色素瘤中存在50%左右的突變幾率,15外顯子的V600E位點(diǎn)是最常見的突變點(diǎn)。BRAF突變通常采用PCR測(cè)序或NGS法檢測(cè)。一項(xiàng)單中心病例研究顯示,在2009-2013年診斷的63例肺腺癌患者中,BRAF V600E突變的病人更可能是輕度或從不吸煙者,而且進(jìn)展期BRAF突變患者的預(yù)后顯著優(yōu)于非V600E突變患者(3年生存率24%vs0%)。

4.NTRK基因突變

原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase,TRK)家族包括TRKATRKBTRKC三種蛋白,它們分別由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶(neurotrophic tropomyosin receplarkinase,NTRK)中的NTRKI、NTRK2NTRK3基因編碼,常在神經(jīng)組織中表達(dá)。在非小細(xì)胞肺癌中,NTRK發(fā)生的突變主要為NTRKINTRK2重排。既往針對(duì)91例患者的研究中,有3.3%的標(biāo)本存在NTRKI融合,CD74、MPRIPSOSTMI、TRIM24都是其可融合的對(duì)象但是NTRK相關(guān)的臨床及病理特征尚不明朗。

5.HER2基因突變

人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2ErbB2)ErbB家族中的膜結(jié)合酪氨酸激酶。與EGFR(ErbB1)不同,HER2缺乏內(nèi)源性配體。HER2基因突變被認(rèn)為是致癌的潛在驅(qū)動(dòng)因素,可表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤和肺癌中。肺腺癌中檢出HER2突變概率為1%~2%。既往研究測(cè)試了3800名肺癌患者,其中1.7%鑒定出HER2突變。另一研究對(duì)1478份肺腺癌樣本進(jìn)行EGFR(1921外顯子)和KRAS(2外顯子)突變檢測(cè)后,對(duì)陰性病例進(jìn)行HER2突變(第19~20外顯子)檢測(cè)。共檢測(cè)出25HER2突變病例,占EGFR/KRAS/ALK陰性標(biāo)本的6%,占總樣本量的1.6%。其中,以20外顯子的插入突變?yōu)橹鳎急?/span>96%.從病理分化程度上區(qū)分,有92%為中等或低分化腺癌。同時(shí),HER2突變顯著存在于從不吸煙者中。2010年一篇綜合40例研究,共總結(jié)6135名病人的薈萃分析顯示,HER2突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中預(yù)后顯著較差與突變不同的是,在非小細(xì)胞肺癌中,HER2擴(kuò)增不是致癌的驅(qū)動(dòng)突變,而是EGFR-TKIs耐藥的次要機(jī)制之一。

6.MET基因異常

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)移因子(the mesenchymal-to-epithelial transition,MET)基因位于7號(hào)染色體,是一種受體激酶,通過(guò)結(jié)合配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)并誘導(dǎo)MET二聚化和自磷酸化,來(lái)激活酪氨酸激酶。在非小細(xì)胞肺癌中,多種MET激活機(jī)制已被確定,包括MET基因的突變、重排或擴(kuò)增。外顯子14跳躍突變最常通過(guò)NGS發(fā)現(xiàn),而MET擴(kuò)增可通過(guò)FISH或一些NGS平臺(tái)檢出。通過(guò)38028例患者的腫瘤基因組圖譜分析,MET 14外顯子跳躍突變?cè)诜蜗侔┲袡z出率為3%,而包含36例肺肉瘤樣癌患者的小樣本研究中,MET14外顯子跳躍突變識(shí)別檢出率甚至可達(dá)到22%。MET基因擴(kuò)增存在于1.4%~5.6%的未經(jīng)治療的非小細(xì)胞肺癌中。而對(duì)獲得EGFR抑制劑耐藥的EGFR突變腫瘤的患者進(jìn)行檢測(cè),MET在病例中存在擴(kuò)增的概率甚至高達(dá)11%~22%。在以往的研究中,IVMET14外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌比IA期到IBMET外顯子更有可能同時(shí)發(fā)生MET基因組擴(kuò)增。同時(shí),MET基因擴(kuò)增的患者預(yù)后明顯較差。

7.RET基因易位

原癌基因 RET(rearranged during transfection)位于染色體10q11.2帶,編碼一種細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶,甲狀腺髓樣癌中常發(fā)生該基因改變。在非小細(xì)胞肺癌中,RET至少有12個(gè)不同的基因重排對(duì)象,包括KIF5BCCDC6、NCOA4MYO5C、EPHA5TRIM33、CLIP1、ERC1、PICALMFRMD4A、RUFY2、TRIM24,其中最常見的是KIF5B。一項(xiàng)針對(duì)936名非小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示,RET及其多種融合對(duì)象基因間的易位見于1%~2%的腺癌及腺鱗癌患者。同研究顯示,RET基因改變的腺癌分化顯著變差,更多患者(72.7%)小于等于60歲、常為從不吸煙的人群(81.8%),為實(shí)體亞型(63.6%),腫瘤常小于等于3cm伴有N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(54.4%)。RET重排可以通過(guò)FISHNGSRT-PCR檢測(cè),但不能被免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry,IHC)法充分檢測(cè)。在非小細(xì)胞肺癌中,RET重排獨(dú)立于其他例如EGFR突變、ALKROSI重排之外,RET重排可能是非小細(xì)胞肺癌獨(dú)立的致癌驅(qū)動(dòng)因素。

8.NRG1重排

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1基因(neuregulin 1 gene,NRG1)位于染色體10q23.1帶。NRG1融合是多種腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因,重排對(duì)象包括 CD74、ATPIBI、SDC4、RBPMSSLC3A2WRN、VAMP2ROCKI、RALGAPAITNC、MDKDIP2B、MRPL13DPYSL2、PARP8ITGB1等。其中,CD74最常見。NRG1基因融合在非小細(xì)胞肺癌中概率<1%,在黏液腺癌中多見。通過(guò)NGS技術(shù),在2079名肺腺癌患者中,有0.14%發(fā)生NRG1重排。通過(guò)高通量RNA測(cè)序,分析的8984個(gè)腫瘤的RNA序列數(shù)據(jù)表明,肺腺癌重排(SDC4-NRG1)發(fā)生率為0.22%

9.FGFR1 異常

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)屬于一個(gè)跨膜受體酪氨酸激酶家族,包含FGFR1~4,FGFR1位于10q染色體上。通過(guò)對(duì)329例患者手術(shù)切除的淋巴結(jié)進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)分離分析,結(jié)果顯示FGFR1異常者為陰性,UICC病理分期為I~II期的病例中,擴(kuò)增的發(fā)生率約為12.5%,肺鱗狀細(xì)胞癌中擴(kuò)增發(fā)生率為20.7%,較腺癌的2.2%、大細(xì)胞癌的13%明顯升高。同時(shí),FGFR1擴(kuò)增可能是早期非小細(xì)胞肺癌患者接受手術(shù)治療后的預(yù)后不良指標(biāo)。另一研究應(yīng)用二代測(cè)序(NGS)檢測(cè)了143IIIII期鱗狀非小細(xì)胞肺癌初治病例,發(fā)現(xiàn)有16.9%FGFR基因突變。FGFR突變與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。與沒有FGFR突變的患者相比,具有FGFR突變患者的總生存和無(wú)病生存期顯著減少,提示預(yù)后不良。

參考文獻(xiàn)

1.Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al,2021.Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA:a cancer journal for clinicians,71:209-249.

2.Tamborero D,Rubio-Perez C,Deu-Pons J,et al,2018.Cancer Genome Interpreter annotates the biological and clinical relevance of tumor alterations.Genome Med,10(1):25.

3.Tissot C,Couraud S,Tanguy R, et al,2016.Clinical characteristics and outcome of patients with lung cancer harboring BRAF mutations.Lung

Cancer,9123-28.

4.Vaishnavi A,Capelletti M,Le AT,et al,2013.Oncogenic and drug-sensitive

NTRKI rearrangements in lung cancer. Nat Med,19(11):1469-1472.

5.Wang R.Hu H,Pan Y,et al,2012.RET fusions define a unique molecular

and clinicopathologie subtype of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol,3035):4352-4359.


分享到:
  版權(quán)聲明:

  本站所注明來(lái)源為"愛愛醫(yī)"的文章,版權(quán)歸作者與本站共同所有,非經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。

  本站所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的,且明確注明來(lái)源和作者,不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們

  聯(lián)系z(mì)lzs@120.net,我們將立即進(jìn)行刪除處理

意見反饋 關(guān)于我們 隱私保護(hù) 版權(quán)聲明 友情鏈接 聯(lián)系我們

Copyright 2002-2024 Iiyi.Com All Rights Reserved